Human MG
Id-anti-Id-interaktioner kan udløse et autoimmunrespons, men kan også nedregulere et sådant respons. Som reaktion på visse ligander og anti-idiotypiske antistoffer kan et idiotypisk netværk føre til produktion af anti-AChR-antistoffer og stimulering af Τ-celler (Jerne, 1974). En beskyttende rolle for netværket indebærer nedregulering af det autoimmune respons og dermed undertrykkelse af sygdom ved hjælp af anti-idiotypiske antistoffer eller Τ-celler (Shoenfeld, 1990; Cohen, 1991). Tilstedeværelsen hos den samme patient af idiotypiske og anti-idiotypiske antistoffer med komplementære bindingssteder blev påvist i MG, da Epstein-Barr-transformation og efterfølgende kloning afslørede sådanne antistofarter (Lefvert og Holm, 1987). Disse to antistoffer bar begge CRI og burde således kunne indgå i et idiotypisk netværk. Begge antistoffer stimulerer Τ-celler til sekretion af IFN-γ, IL-2 og IL-4, hvilket indikerer eksistensen af et T-celle-idiotypisk netværk, der involverer disse CRI.
Forekomsten af idiotypiske og anti-idiotypiske antistoffer er forskellig i forskellige kliniske stadier af sygdommen. Der er hyppigt en omvendt relation mellem antistofferne. Der findes et konsistent mønster under sygdommens udvikling og subsistens. I begyndelsen af sygdommen er der en udtalt dominans af anti-idiotypiske antistoffer, og 96 % af patienter med symptomer på under 1 måned har anti-idiotypiske antistoffer sammenlignet med 65 % af patienter med en sygdomsvarighed på mere end 1 år. Hos to patienter, der udviklede MG efter knoglemarvstransplantation og blev undersøgt i mere end 1 år efter transplantationen, var de anti-idiotypiske antistoffer til stede i høj koncentration i måneder, før anti-AChR-antistofferne dukkede op. Efterhånden som de kliniske symptomer på MG optrådte, faldt de anti-idiotypiske antistoffer, og anti-AChR-antistofferne steg i koncentration (Lefvert, 1988c).
Et andet eksempel på et skift fra idiotype- til antiidiotype-dominans ses under helbredelse af penicillamininduceret MG. Serumrepertoiret under aktiv sygdom indeholder høje koncentrationer af idiotypiske antistoffer. Når penicillamin stoppes, falder disse antistoffer i koncentration samtidig med en stigning i koncentrationerne af anti-idiotypiske antistoffer (Lefvert, 1988b).
Sygdommen neonatal MG forekommer hos ca. 10% af nyfødte børn af MG-mødre, på trods af at alle børn af MG-mødre har den samme eller en lidt højere koncentration af anti-AChR-antistoffer som deres mor ved fødslen. Dette paradoks kan forklares med barnets immunologiske reaktion. Raske nyfødte børn har en hurtig eliminering af de overførte moderlige antistoffer. Disse børn har også påviselige koncentrationer af antiidiotypiske antistoffer, og disse antistoffer stiger ofte i løbet af de første uger af deres liv. Børn med neonatal MG har en længere halveringstid for anti-AChR-antistoffer og næsten aldrig anti-idiotypiske antistoffer. Dette kan forklares ved, at der også hos barnet sker en syntese af antistoffer. Børn med neonatal MG skulle så danne et overskud af de patogene anti-AChR-antistoffer, mens raske børn danner anti-idiotypiske antistoffer i koncentrationer, der er tilstrækkelige til at undertrykke og eliminere idiotyperne (Lefvert og Österman, 1983; Lefvert, 1988b). Yderligere data, der støtter en aktiv antistofsyntese også hos barnet, er den højere koncentration af agalactosyl IgG, der er fundet i neonatal MG sammenlignet med raske børn (Pilkinton et al., 1995).
Andre resultater, der tyder på Id-anti-Id-interaktioner, stammer fra undersøgelser af raske slægtninge til MG-patienter. Mange førstegradsslægtninge har lave niveauer af anti-AChR-antistoffer samt anti-idiotypiske antistoffer og forstyrret neuromuskulær funktion som dokumenteret ved enkeltfiber-elektromyografi. Der er ofte en kombination af anti-idiotypiske antistoffer og anti-AChR-antistoffer, men kombinationen af unormal elektromyografisk registrering med anti-idiotypiske antistoffer findes aldrig (Lefvert et al.., 1985; Lefvert, 1988b).
Disse data kunne således tyde på, at anti-idiotypiske antistoffer har en beskyttende rolle mod udvikling af sygdommen.
Når man diskuterer Id-anti-Id-interaktionerne ved myasteni, er det af interesse at bemærke forskellene i cytokinudskillelsesmønstre og dermed formodentlig også i funktionelle egenskaber mellem de Τ-celler, der stimuleres af henholdsvis idiotype og anti-idiotype (Yi og Lefvert, 1994). Der blev påvist både Th1/Th2- og Th0-celler blandt de idiotype-reaktive Τ-celler. En dominans af celler af Th1-typen var dog tydelig for de anti-idiotype-reaktive Τ-celler. På grundlag af de funktionelle egenskaber ved T-celleundergrupperne kan der opstilles en interessant hypotese. Anti-idiotype-reaktive Τ-celler kan regulere Β-celler, der udskiller anti-idiotypiske antistoffer. Da disse anti-idiotype-reaktive Τ-celler overvejende er af Th1-typen, bør interaktionen mellem disse Τ-celler og Β-celler være en nedregulering af eller en cytotoksisk virkning på Β-cellerne. Denne nedregulering eller aflivning af de Β-celler, der udskiller anti-idiotypisk antistof, vil resultere i en opregulering af de anti-AChR-antistof-sekreterende Β-celler og dermed i en mere aktiv sygdom.
På antistofniveau er der indirekte beviser for, at reguleringsmekanismer såsom anti-idiotypiske antistoffer har en virkning på acetylcholinreceptor-antistofekspressionen, og at de er involveret i immunreguleringen af sygdommen. Ifølge vores nuværende resultater kan ændringer i de funktionelle egenskaber af de autoantigen-stimulerede Τ-celler være en yderligere måde, hvorpå netværket reguleres.
Hvad der initierer det autoimmune respons i MG er ukendt. Mikroorganismer og andre fremmede antigener er blevet foreslået, men et immunrespons mod en naturligt forekommende komponent kan også være muligt som den initierende begivenhed i MG. MG-patienter har antistoffer, der reagerer med cholinhæmiglutarat, og som bærer det indre billede af AChR’en. Hos forsøgsdyr blev autoimmun MG fremkaldt ved immunisering med cholinhæmiglutarat koblet til et bærerprotein (Souan og Geffard, 1985). Antistofdannelse mod den naturlige ligand, acetylcholin, kunne således fremkalde et autoimmunrespons, der krydsreagerer med receptoren for liganden (Eng og Lefvert, 1988).
Den regulerende funktion af det idiotypiske netværk i MG er stadig uopklaret. Eksistensen af CRI på både idiotypiske og anti-idiotypiske autoantistoffer og af Τ-celler, der stimuleres af den samme CRI, sikrer en udbredt konnektivitet inden for netværket. Undersøgelser af patienter tyder på, at funktionen af anti-idiotypiske antistoffer primært er beskyttende mod sygdomsmanifestationer. Tilstedeværelsen af anti-idiotypiske antistoffer, der bærer det indre billede af autoantigenet og som sådan kan udløse antiacetylcholinreceptor-antistofdannelse, kan på den anden side repræsentere en mekanisme for autoimmunisering mod en normalt forekommende ligand, der i sidste ende resulterer i anti-AChR-immunisering og autoimmun MG.