Human MG
Id-anti-Id interactions may initiate an autoimmune response but may also down-regulate such a response. Como resposta a certos ligandos e anticorpos anti-idiotípicos, uma rede idiotípica pode levar à produção de anticorpos anti-AChR e à estimulação de células Τ (Jerne, 1974). Um papel protector da rede envolve a desregulação da resposta auto-imune e, consequentemente, a supressão da doença por anticorpos anti-idiotípicos ou células Τ (Shoenfeld, 1990; Cohen, 1991). A presença no mesmo doente de anticorpos idiotípicos e anti-idiotípicos com sítios de ligação complementares foi demonstrada em MG quando a transformação de Epstein-Barr e a clonagem subsequente revelou tais espécies de anticorpos (Lefvert e Holm, 1987). Estes dois anticorpos eram ambos portadores de LRC e deveriam, portanto, ter o potencial de participar de uma rede de idiótipos. Ambos os anticorpos estimulam Τ células a secreção de IFN-γ, IL-2 e IL-4, indicando a existência de uma rede idiotípica de células T envolvendo estas IRC.
A prevalência de anticorpos idiotípicos e anti-idiotípicos difere em diferentes estágios clínicos da doença. Existe uma relação inversa frequente entre os anticorpos. Um padrão consistente é encontrado durante o desenvolvimento e a subsistência da doença. Na doença inicial há uma dominância pronunciada de anticorpos anti-idiotípicos e 96% dos doentes com sintomas inferiores a 1 mês têm anticorpos anti-idiotípicos em comparação com 65% dos doentes com uma duração da doença superior a 1 ano. Em dois pacientes que desenvolveram MG após o transplante de medula óssea e foram estudados por mais de 1 ano após o transplante, os anticorpos anti-idiotípicos estavam presentes em alta concentração durante meses antes do aparecimento dos anticorpos anti-AChR. Com o aparecimento dos sintomas clínicos da MG, os anticorpos anti-idiotípicos diminuíram e os anticorpos anti-AChR aumentaram em concentração (Lefvert, 1988c).
Um outro exemplo de mudança de dominância do idiótipo para anti-idiótipo é visto durante a recuperação da MG induzida pela penicilamina. O repertório sérico durante a doença activa contém altas concentrações de anticorpos idiotípicos. Quando a penicilamina é interrompida, estes anticorpos diminuem na concentração concomitantemente a um aumento nas concentrações de anticorpos anti-idiotípicos (Lefvert, 1988b).
A doença neonatal MG ocorre em cerca de 10% dos recém-nascidos para mães com MG, apesar de todas as crianças para mães com MG terem a mesma concentração ou uma concentração ligeiramente maior de anticorpos anti-AChR do que a mãe ao nascer. Este paradoxo pode ser explicado pela reação imunológica da criança. Recém-nascidos saudáveis têm uma rápida eliminação dos anticorpos maternos transferidos. Estas crianças também têm concentrações demonstráveis de anticorpos anti-idiotípicos e estes anticorpos aumentam frequentemente durante as primeiras semanas de vida. As crianças com MG neonatal têm uma semi-vida mais longa dos anticorpos anti-AChR e quase nunca dos anticorpos anti-idiotípicos. Isto pode ser explicado por uma síntese de anticorpos também na criança. Crianças com MG neonatal devem então formar um excesso dos anticorpos anti-AChR patogênicos, enquanto crianças saudáveis formam anticorpos anti-idiotípicos em concentrações suficientes para suprimir e eliminar os idiótipos (Lefvert e Österman, 1983; Lefvert, 1988b). Dados adicionais que suportam uma síntese ativa de anticorpos também na criança são a maior concentração de agalactosil IgG encontrada em crianças neonatais com MG em comparação com crianças saudáveis (Pilkinton et al., 1995).
Outros resultados sugestivos de interações Id-anti-Id vêm de estudos de parentes saudáveis em pacientes com MG. Muitos parentes de primeiro grau têm níveis baixos de anticorpos anti-AChR, bem como anticorpos anti-idiotípicos e função neuromuscular desarranjada, conforme documentado pela eletromiografia de fibra única. Existe frequentemente uma combinação de anticorpos anti-idiotípicos com anticorpos anti-AChR, mas a combinação do registo electromiográfico anormal com anticorpos anti-idiotípicos nunca é encontrada (Lefvert et al, 1985; Lefvert, 1988b).
Estes dados sugerem que os anticorpos anti-idiotípicos têm um papel protetor contra o desenvolvimento da doença.
Ao discutir as interações Id-anti-Id na miastenia, é interessante notar as diferenças nos padrões de secreção de citocinas e, portanto, presumivelmente também nas propriedades funcionais entre as células Τ estimuladas pelo idiótipo e anti-idiótipo, respectivamente (Yi e Lefvert, 1994). Ambas as células Th1/Th2 ou Th0 foram demonstradas entre as células Τ idiótipo-reactivas. Uma dominância de células do tipo Th1 foi, entretanto, óbvia para as células Τ anti-idiótipo reativas. Com base nas propriedades funcionais dos subconjuntos de células T, uma hipótese interessante pode ser postulada. Anti-idiótipo reativo Τ células podem regular Β células que secretam anticorpos anti-idiotípicos. Como estas células Τ anti-idiotípicas são predominantemente do tipo Th1, a interacção entre estas células Τ e as células Β deve ser uma desregulação ou um efeito citotóxico nas células Β. Esta desregulação ou morte das células Β que segregam o anticorpo anti-idiotípico, resultará num aumento da regulação das células Β anti-AChR que segregam o anticorpo e, consequentemente, numa doença mais activa.
No nível dos anticorpos, existem evidências indirectas de que mecanismos reguladores como os anticorpos anti-idiotípicos têm um efeito na expressão dos anticorpos receptores de acetilcolina e que estão envolvidos na regulação imunitária da doença. De acordo com nossos resultados atuais, mudanças nas propriedades funcionais das células auto-estimuladas por anti-antigênio Τ podem ser uma forma adicional pela qual a rede é regulada.
O que inicia a resposta auto-imune em MG é desconhecido. Microorganismos e outros antígenos estranhos foram sugeridos, mas uma resposta imunológica contra um componente que ocorre naturalmente também pode ser possível como o evento iniciador em MG. Os pacientes com MG têm anticorpos que reagem com hemiglutarato de colina e que possuem a imagem interna da RCA. Em animais experimentais, o MG auto-imune foi induzido pela imunização com hemiglutarato de colina acoplado a uma proteína transportadora (Souan e Geffard, 1985). A formação de anticorpos contra o ligante natural, acetilcolina, pode assim provocar uma resposta auto-imune cruzada com o receptor para o ligante (Eng e Lefvert, 1988).
A função reguladora da rede idiotípica em MG ainda não foi resolvida. A existência de LRC em autoanticorpos idiotípicos e anti-idiotípicos e de células Τ que são estimuladas pela mesma LRC assegura uma conectividade generalizada dentro da rede. Estudos de pacientes sugerem que a função dos anticorpos anti-idiotípicos é principalmente protetora contra as manifestações da doença. A presença de anticorpos anti-idiotípicos que suportam a imagem interna do auto-antigénio e, como tal, podem desencadear a formação de anticorpos receptores anti-acetilcolina pode, por outro lado, representar um mecanismo de auto-imunização contra um ligando que ocorre normalmente e que, em última análise, resulta numa imunização anti-AChR e MG auto-imune.