MG humana
Las interacciones Id-anti-Id pueden iniciar una respuesta autoinmune pero también pueden regular a la baja dicha respuesta. Como respuesta a ciertos ligandos y anticuerpos antiidiotípicos, una red idiotípica puede conducir a la producción de anticuerpos antiAChR y a la estimulación de las células Τ (Jerne, 1974). Una función protectora de la red implica la regulación a la baja de la respuesta autoinmune y, por tanto, la supresión de la enfermedad por parte de los anticuerpos antiidiotípicos o las células Τ (Shoenfeld, 1990; Cohen, 1991). La presencia en el mismo paciente de anticuerpos idiotípicos y antiidiotípicos con sitios de unión complementarios se demostró en la MG cuando la transformación de Epstein-Barr y la posterior clonación revelaron tales especies de anticuerpos (Lefvert y Holm, 1987). Estos dos anticuerpos son portadores de IRC y, por tanto, deberían tener el potencial de participar en una red de idiotipos. Ambos anticuerpos estimulan a las células Τ a la secreción de IFN-γ, IL-2 e IL-4, lo que indica la existencia de una red idiotípica de células T en la que participan estos IRC.
La prevalencia de anticuerpos idiotípicos y antiidiotípicos difiere en los distintos estadios clínicos de la enfermedad. Existe una relación inversa frecuente entre los anticuerpos. Se encuentra un patrón consistente durante el desarrollo y la subsistencia de la enfermedad. En los primeros estadios de la enfermedad hay un predominio pronunciado de los anticuerpos antiidiotípicos y el 96% de los pacientes con síntomas de menos de 1 mes tienen anticuerpos antiidiotípicos en comparación con el 65% de los pacientes con una duración de la enfermedad de más de 1 año. En dos pacientes que desarrollaron MG después de un trasplante de médula ósea y que fueron estudiados durante más de 1 año después del trasplante, los anticuerpos antiidiotípicos estuvieron presentes en alta concentración durante meses antes de que aparecieran los anticuerpos antiAChR. A medida que aparecían los síntomas clínicos de la MG, los anticuerpos antiidiotípicos disminuían y la concentración de anticuerpos antiAChR aumentaba (Lefvert, 1988c).
Otro ejemplo de cambio de la dominancia del idiotipo al antiidiotipo se observa durante la recuperación de la MG inducida por la penicilamina. El repertorio sérico durante la enfermedad activa contiene altas concentraciones de anticuerpos idiotípicos. Cuando se interrumpe la penicilamina, la concentración de estos anticuerpos disminuye de forma concomitante con un aumento de las concentraciones de anticuerpos antiidiotípicos (Lefvert, 1988b).
La enfermedad de la MG neonatal se produce en aproximadamente el 10% de los recién nacidos de madres con MG, a pesar de que todos los hijos de madres con MG tienen una concentración de anticuerpos antiAChR igual o ligeramente superior a la de su madre al nacer. Esta paradoja podría explicarse por la reacción inmunológica del niño. Los recién nacidos sanos tienen una rápida eliminación de los anticuerpos maternos transferidos. Estos niños también tienen concentraciones demostrables de anticuerpos antiidiotípicos y estos anticuerpos aumentan frecuentemente durante las primeras semanas de vida. Los niños con MG neonatal tienen una vida media más larga de los anticuerpos anti-AChR y casi nunca anticuerpos anti-idiotípicos. Esto podría explicarse por una síntesis de anticuerpos también en el niño. Los niños con MG neonatal deberían entonces formar un exceso de anticuerpos antiAChR patógenos, mientras que los niños sanos forman anticuerpos antiidiotípicos en concentraciones suficientes para suprimir y eliminar los idiotipos (Lefvert y Österman, 1983; Lefvert, 1988b). Otros datos que apoyan una síntesis activa de anticuerpos también en el niño es la mayor concentración de IgG agalactosil encontrada en la MG neonatal en comparación con los niños sanos (Pilkinton et al., 1995).
Otros resultados que sugieren interacciones Id-anti-Id provienen de estudios de familiares sanos de pacientes con MG. Muchos familiares de primer grado tienen niveles bajos de anticuerpos anti-AChR, así como anticuerpos anti-idiotípicos y una función neuromuscular alterada, como se documenta en la electromiografía de una sola fibra. Es frecuente la combinación de anticuerpos antiidiotípicos con anticuerpos antiAChR, pero nunca se encuentra la combinación de registro electromiográfico anormal con anticuerpos antiidiotípicos (Lefvert et al., 1985; Lefvert, 1988b).
Estos datos sugerirían, por tanto, que los anticuerpos antiidiotípicos tienen un papel protector contra el desarrollo de la enfermedad.
Al hablar de las interacciones Id-anti-Id en la miastenia, es interesante observar las diferencias en los patrones de secreción de citoquinas y, por tanto, presumiblemente también en las propiedades funcionales entre las células Τ estimuladas por el idiotipo y el antiidiotipo, respectivamente (Yi y Lefvert, 1994). Entre las células Τ reactivas al idiotipo se demostraron tanto células Th1/Th2 como Th0. Sin embargo, el predominio de las células de tipo Th1 fue evidente en el caso de las células Τ reactivas al idiotipo. Sobre la base de las propiedades funcionales de los subconjuntos de células T se puede postular una hipótesis interesante. Las células Τ antiidiotípicas reactivas podrían regular las células Β que secretan anticuerpos antiidiotípicos. Dado que estas células Τ antiidiotipo reactivas son predominantemente del tipo Th1, la interacción entre estas células Τ y las células Β debería ser una regulación a la baja o un efecto citotóxico sobre las células Β. Esta regulación a la baja o muerte de las células Β que secretan anticuerpos antiidiotípicos, dará lugar a una regulación al alza de las células Β que secretan anticuerpos antiAChR y, en consecuencia, a una enfermedad más activa.
En el nivel de los anticuerpos, existen evidencias indirectas de que el mecanismo regulador, como los anticuerpos antiidiotípicos, tiene un efecto sobre la expresión de los anticuerpos del receptor de acetilcolina y que están implicados en la regulación inmunológica de la enfermedad. Según nuestros resultados actuales, los cambios en las propiedades funcionales de las células Τ estimuladas por el autoantígeno podrían ser una forma adicional por la que se regula la red.
Se desconoce qué inicia la respuesta autoinmune en la MG. Se ha sugerido la presencia de microorganismos y otros antígenos extraños, pero también es posible que una respuesta inmunitaria contra un componente natural sea el acontecimiento inicial en la MG. Los pacientes con MG tienen anticuerpos que reaccionan con el hemiglutarato de colina y que llevan la imagen interna del AChR. En animales de experimentación, la MG autoinmune fue inducida por la inmunización con hemiglutarato de colina acoplado a una proteína transportadora (Souan y Geffard, 1985). La formación de anticuerpos contra el ligando natural, la acetilcolina, podría así provocar una respuesta autoinmune de reacción cruzada con el receptor del ligando (Eng y Lefvert, 1988).
La función reguladora de la red idiotípica en la MG sigue sin resolverse. La existencia de IRC tanto en los autoanticuerpos idiotípicos como en los antiidiotípicos y de células Τ que son estimuladas por el mismo IRC asegura una amplia conectividad dentro de la red. Los estudios de los pacientes sugieren que la función de los anticuerpos antiidiotípicos es principalmente protectora contra las manifestaciones de la enfermedad. La presencia de anticuerpos antiidiotípicos que llevan la imagen interna del autoantígeno y, como tal, podrían desencadenar la formación de anticuerpos contra el receptor de acetilcolina podría, por otra parte, representar un mecanismo de autoinmunización contra un ligando que se produce normalmente y que, en última instancia, da lugar a la inmunización antiAChR y a la MG autoinmune.