Human MG
Id-anti-Id interazioni possono iniziare una risposta autoimmune ma possono anche down-regolare tale risposta. Come risposta a certi ligandi e anticorpi anti-idiotipici, una rete idiotipica può portare alla produzione di anticorpi anti-AChR e alla stimolazione delle cellule Τ (Jerne, 1974). Un ruolo protettivo della rete comporta la down-regulation della risposta autoimmune e quindi la soppressione della malattia da parte degli anticorpi anti-idiotipici o delle cellule Τ (Shoenfeld, 1990; Cohen, 1991). La presenza nello stesso paziente di anticorpi idiotipici e anti-idiotipici con siti di legame complementari è stata dimostrata nella MG quando la trasformazione di Epstein-Barr e la successiva clonazione hanno rivelato tali specie di anticorpi (Lefvert e Holm, 1987). Questi due anticorpi sono entrambi portatori di CRI e dovrebbero quindi avere il potenziale di partecipare ad una rete idiotipica. Entrambi gli anticorpi stimolano le cellule Τ alla secrezione di IFN-γ, IL-2 e IL-4, indicando l’esistenza di una rete idiotipica delle cellule T che coinvolge questi CRI.
La prevalenza di anticorpi idiotipici e anti-idiotipici differisce nelle diverse fasi cliniche della malattia. C’è una frequente relazione inversa tra gli anticorpi. Un modello coerente si trova durante lo sviluppo e la sussistenza della malattia. Nei primi stadi della malattia c’è una pronunciata dominanza di anticorpi anti-idiotipici e il 96% dei pazienti con sintomi inferiori a 1 mese ha anticorpi anti-idiotipici rispetto al 65% dei pazienti con una durata della malattia superiore a 1 anno. In due pazienti che hanno sviluppato la MG dopo il trapianto di midollo osseo e sono stati studiati per più di 1 anno dopo il trapianto, gli anticorpi anti-idiotipici erano presenti in alta concentrazione per mesi prima della comparsa degli anticorpi anti-AChR. Con la comparsa dei sintomi clinici della MG, gli anticorpi anti-idiotipici diminuirono e gli anticorpi anti-AChR aumentarono in concentrazione (Lefvert, 1988c).
Un altro esempio di passaggio dalla dominanza idiotipica a quella antiidiotipica si osserva durante il recupero dalla MG indotta dalla penicillamina. Il repertorio del siero durante la malattia attiva contiene alte concentrazioni di anticorpi idiotipici. Quando la penicillamina viene interrotta, questi anticorpi diminuiscono in concentrazione in concomitanza con un aumento delle concentrazioni di anticorpi anti-idiotipici (Lefvert, 1988b).
La malattia MG neonatale si verifica in circa il 10% dei neonati da madri MG, nonostante il fatto che tutti i bambini da madri MG hanno la stessa o leggermente più alta concentrazione di anticorpi anti-AChR della loro madre alla nascita. Questo paradosso potrebbe essere spiegato dalla reazione immunologica del bambino. I neonati sani hanno una rapida eliminazione degli anticorpi materni trasferiti. Questi bambini hanno anche concentrazioni dimostrabili di anticorpi anti-idiotipici e questi anticorpi aumentano frequentemente durante le prime settimane di vita. I bambini con MG neonatale hanno un’emivita più lunga degli anticorpi anti-AChR e quasi mai degli anticorpi anti-idiotipici. Questo potrebbe essere spiegato da una sintesi di anticorpi anche nel bambino. I bambini con MG neonatale dovrebbero quindi formare un eccesso di anticorpi anti-AChR patogeni, mentre i bambini sani formano anticorpi anti-idiotipici in concentrazioni sufficienti a sopprimere ed eliminare gli idiotipi (Lefvert e Österman, 1983; Lefvert, 1988b). Ulteriori dati che supportano una sintesi anticorpale attiva anche nel bambino sono la più alta concentrazione di IgG agalattosiliche trovate nella MG neonatale rispetto ai bambini sani (Pilkinton et al., 1995).
Altri risultati suggestivi di interazioni Id-anti-Id vengono da studi su parenti sani di pazienti con MG. Molti parenti di primo grado hanno bassi livelli di anticorpi anti-AChR così come anticorpi anti-idiotipici e una funzione neuromuscolare alterata, come documentato dall’elettromiografia delle singole fibre. C’è spesso una combinazione di anticorpi anti-idiotipici con anticorpi anti-AChR, ma la combinazione di registrazioni elettromiografiche anormali con anticorpi anti-idiotipici non è mai trovata (Lefvert et al, 1985; Lefvert, 1988b).
Questi dati suggerirebbero quindi che gli anticorpi anti-idiotipici hanno un ruolo protettivo contro lo sviluppo della malattia.
Nel discutere le interazioni Id-anti-Id nella miastenia, è interessante notare le differenze nei modelli di secrezione delle citochine e quindi presumibilmente anche nelle proprietà funzionali tra le cellule Τ stimolate rispettivamente da idiotipo e anti-idiotipo (Yi e Lefvert, 1994). Tra le cellule Τ reattive all’idiotipo sono state dimostrate sia cellule Th1/Th2 che Th0. Una dominanza di cellule di tipo Th1 era, tuttavia, evidente per le cellule T reattive all’anti-idiotipo. Sulla base delle proprietà funzionali dei sottoinsiemi di cellule T può essere postulata un’ipotesi interessante. Le cellule T anti-idiotipo reattive potrebbero regolare le cellule B che secernono anticorpi anti-idiotipici. Poiché queste cellule T anti-idiotipo-reattive sono prevalentemente di tipo Th1, l’interazione tra queste cellule T e le cellule B dovrebbe essere una down-regulation o un effetto citotossico sulle cellule B. Questa down-regolazione o uccisione delle cellule B che secernono anticorpi anti-idiotipici, risulterà in una up-regolazione delle cellule B che secernono anticorpi anti-AChR e, di conseguenza, in una malattia più attiva.
A livello anticorpale, ci sono prove indirette che i meccanismi di regolazione come gli anticorpi anti-idiotipici hanno un effetto sull’espressione degli anticorpi del recettore dell’acetilcolina e che sono coinvolti nella regolazione immunitaria della malattia. Secondo i nostri attuali risultati, i cambiamenti nelle proprietà funzionali delle cellule Τ stimolate dall’autoantigene potrebbero essere un ulteriore modo con cui la rete è regolata.
Cosa dia inizio alla risposta autoimmune nella MG è sconosciuto. Sono stati suggeriti microrganismi e altri antigeni estranei, ma una risposta immunitaria contro un componente naturale potrebbe anche essere possibile come evento iniziale nella MG. I pazienti con MG hanno anticorpi che reagiscono con l’emiglutarato di colina e che portano l’immagine interna dell’AChR. In animali da esperimento, la MG autoimmune è stata indotta dall’immunizzazione con emiglutarato di colina accoppiato a una proteina carrier (Souan e Geffard, 1985). La formazione di anticorpi contro il ligando naturale, l’acetilcolina, potrebbe quindi suscitare una risposta autoimmune che reagisce in modo incrociato con il recettore per il ligando (Eng e Lefvert, 1988).
La funzione di regolazione della rete idiotipica nella MG non è ancora stata risolta. L’esistenza di CRI su autoanticorpi sia idiotipici che anti-idiotipici e di cellule Τ che sono stimolate dallo stesso CRI assicura una connettività diffusa all’interno della rete. Gli studi sui pazienti suggeriscono che la funzione degli anticorpi anti-idiotipici è principalmente protettiva contro le manifestazioni della malattia. La presenza di anticorpi anti-idiotipici che portano l’immagine interna dell’autoantigene e, come tali, potrebbero innescare la formazione di anticorpi contro il recettore dell’acetilcolina potrebbe d’altra parte rappresentare un meccanismo di autoimmunizzazione contro un ligando che si trova normalmente e che alla fine risulta nell’immunizzazione anti-AChR e nella MG autoimmune.