Human MG
Id-anti-Id-interaktioner kan initiera ett autoimmunt svar men kan också nedreglera ett sådant svar. Som svar på vissa ligander och anti-idiotypiska antikroppar kan ett idiotypiskt nätverk leda till produktion av anti-AChR-antikroppar och stimulering av Τ-celler (Jerne, 1974). En skyddande roll för nätverket innebär nedreglering av det autoimmuna svaret och därmed undertryckande av sjukdom genom antiidiotypa antikroppar eller Τ-celler (Shoenfeld, 1990; Cohen, 1991). Förekomsten hos samma patient av idiotypa och antiidiotypa antikroppar med komplementära bindningsställen visades i MG när Epstein-Barr-transformation och efterföljande kloning avslöjade sådana antikroppssorter (Lefvert och Holm, 1987). Dessa två antikroppar var båda bärare av CRI och borde därför ha potential att delta i ett idiotypsnätverk. Båda antikropparna stimulerar Τ-celler till sekretion av IFN-γ, IL-2 och IL-4, vilket tyder på att det finns ett idiotypiskt nätverk för T-celler som involverar dessa CRI.
Förekomsten av idiotypa och antiidiotypa antikroppar skiljer sig åt i olika kliniska stadier av sjukdomen. Det finns ofta ett omvänt förhållande mellan antikropparna. Ett konsekvent mönster finns under sjukdomens utveckling och fortbestånd. Vid tidig sjukdom finns det en uttalad dominans av anti-idiotypa antikroppar och 96 % av patienterna med symtom under en månad har anti-idiotypa antikroppar jämfört med 65 % av patienterna med en sjukdomsduration på mer än ett år. Hos två patienter som utvecklade MG efter benmärgstransplantation och som undersöktes i mer än ett år efter transplantationen fanns antiidiotypa antikroppar i hög koncentration i flera månader innan anti-ACHR-antikropparna dök upp. När de kliniska symtomen på MG uppträdde minskade de anti-idiotypiska antikropparna och anti-AChR-antikropparna ökade i koncentration (Lefvert, 1988c).
Ett annat exempel på ett byte från idiotyp- till antiidiotyp-dominans ses under återhämtning från penicillamininducerad MG. Serumrepertoaren under aktiv sjukdom innehåller höga koncentrationer av idiotypa antikroppar. När penicillaminet stoppas minskar dessa antikroppar i koncentration samtidigt som koncentrationerna av antiidiotypa antikroppar ökar (Lefvert, 1988b).
Sjukdomen neonatal MG förekommer hos cirka 10 % av nyfödda barn till MG-mödrar, trots att alla barn till MG-mödrar har samma eller något högre koncentration av anti-AChR-antikroppar som deras mor vid födseln. Denna paradox kan förklaras av barnets immunologiska reaktion. Friska nyfödda barn eliminerar snabbt de överförda moderliga antikropparna. Dessa barn har också påvisbara koncentrationer av antiidiotypa antikroppar och dessa antikroppar ökar ofta under de första levnadsveckorna. Barn med neonatal MG har en längre halveringstid för anti-ACHR-antikroppar och nästan aldrig antiidiotypa antikroppar. Detta kan förklaras av en syntes av antikroppar även hos barnet. Barn med neonatal MG bör då bilda ett överskott av de patogena anti-AChR-antikropparna, medan friska barn bildar anti-idiotypiska antikroppar i koncentrationer som är tillräckliga för att undertrycka och eliminera idiotyperna (Lefvert och Österman, 1983; Lefvert, 1988b). Ytterligare data som stöder en aktiv antikroppssyntes även hos barnet är den högre koncentration av agalaktosyl IgG som hittas i neonatal MG jämfört med hos friska barn (Pilkinton et al., 1995).
Andra resultat som tyder på Id-anti-Id-interaktioner kommer från studier av friska släktingar till MG-patienter. Många släktingar av första graden har låga nivåer av anti-AChR-antikroppar samt anti-idiotypa antikroppar och störd neuromuskulär funktion som dokumenterats genom elektromyografi av enstaka fibrer. Det finns ofta en kombination av anti-idiotypiska antikroppar och anti-ACHR-antikroppar, men kombinationen av onormal elektromyografisk registrering med anti-idiotypiska antikroppar hittas aldrig (Lefvert et al, 1985; Lefvert, 1988b).
Dessa data skulle alltså antyda att anti-idiotypiska antikroppar har en skyddande roll mot utvecklingen av sjukdomen.
När man diskuterar Id-anti-Id-interaktionerna vid myasteni är det av intresse att notera skillnaderna i cytokinutsöndringsmönster och därmed förmodligen också i funktionella egenskaper mellan de Τ-celler som stimuleras av idiotyp respektive anti-idiotyp (Yi och Lefvert, 1994). Både Th1/Th2- och Th0-celler påvisades bland de idiotypreaktiva Τ-cellerna. En dominans av celler av Th1-typ var dock uppenbar för de anti-idiotyp-reaktiva Τ-cellerna. På grundval av de funktionella egenskaperna hos undergrupperna av T-celler kan en intressant hypotes postuleras. Anti-idiotyp-reaktiva Τ-celler kan reglera Β-celler som utsöndrar anti-idiotypiska antikroppar. Eftersom dessa antiidiotypreaktiva Τ-celler huvudsakligen är av Th1-typ bör interaktionen mellan dessa Τ-celler och Β-celler vara en nedreglering av eller en cytotoxisk effekt på Β-cellerna. Denna nedreglering eller avdödning av de Β-celler som utsöndrar antiidiotypa antikroppar kommer att leda till en uppreglering av de Β-celler som utsöndrar anti-AChR-antikroppar och följaktligen till en mer aktiv sjukdom.
På antikroppsnivå finns det indirekta bevis för att regleringsmekanismer, t.ex. antiidiotypa antikroppar, påverkar uttrycket av antikroppar mot acetylkolinreceptorerna och att de är involverade i sjukdomsregleringen av immunförsvaret. Enligt våra nuvarande resultat kan förändringar i de funktionella egenskaperna hos de autoantigen-stimulerade Τ-cellerna vara ytterligare ett sätt genom vilket nätverket regleras.
Vad som initierar det autoimmuna svaret vid MG är okänt. Mikroorganismer och andra främmande antigener har föreslagits, men ett immunsvar mot en naturligt förekommande komponent kan också vara möjligt som den initierande händelsen vid MG. MG-patienter har antikroppar som reagerar med kolinhemiglutarat och som bär den interna bilden av AChR. Hos försöksdjur framkallades autoimmun MG genom immunisering med kolinhemiglutarat kopplat till ett bärarprotein (Souan och Geffard, 1985). Antikroppsbildning mot den naturliga liganden, acetylkolin, kan således framkalla ett autoimmunt svar som korsreagerar med receptorn för liganden (Eng och Lefvert, 1988).
Den reglerande funktionen hos det idiotypa nätverket i MG är fortfarande olöst. Förekomsten av CRI på både idiotypa och anti-idiotypa autoantikroppar och av Τ-celler som stimuleras av samma CRI garanterar en utbredd konnektivitet inom nätverket. Studier av patienter tyder på att funktionen hos anti-idiotypiska antikroppar främst är skyddande mot sjukdomsmanifestationerna. Förekomsten av anti-idiotypa antikroppar som bär den inre bilden av autoantigenet och som därför kan utlösa bildandet av antikroppar mot acetylkolinreceptorn kan å andra sidan utgöra en mekanism för autoimmunisering mot en normalt förekommande ligand som i slutändan resulterar i anti-AChR-immunisering och autoimmun MG.