Human MG
Id-anti-Id interacties kunnen een auto-immuunrespons initiëren maar kunnen een dergelijke respons ook down-reguleren. Als reactie op bepaalde liganden en anti-idiotypische antilichamen kan een idiotypisch netwerk leiden tot de productie van anti-AChR-antilichamen en stimulatie van T-cellen (Jerne, 1974). Een beschermende rol van het netwerk houdt in dat de auto-immuunrespons wordt gedownreguleerd en daardoor de ziekte wordt onderdrukt door anti-idiotypische antilichamen of T-cellen (Shoenfeld, 1990; Cohen, 1991). De aanwezigheid bij dezelfde patiënt van idiotypische en anti-idiotypische antilichamen met complementaire bindingsplaatsen werd aangetoond bij MG toen Epstein-Barr transformatie en daaropvolgende klonering dergelijke antilichaamsoorten aan het licht brachten (Lefvert en Holm, 1987). Deze twee antilichamen droegen beide CRI en zouden dus de potentie moeten hebben om deel te nemen aan een idiotype netwerk. Beide antilichamen stimuleren de T-cellen tot afscheiding van IFN-γ, IL-2 en IL-4, hetgeen wijst op het bestaan van een T-cel idiotypisch netwerk waarbij deze CRI betrokken zijn.
De prevalentie van idiotypische en anti-idiotypische antilichamen verschilt in verschillende klinische stadia van de ziekte. Er is een frequente inverse relatie tussen de antilichamen. Een consistent patroon wordt gevonden tijdens de ontwikkeling en het voortbestaan van de ziekte. In vroege ziekte is er een uitgesproken dominantie van anti-idiotypische antilichamen en 96% van de patiënten met symptomen minder dan 1 maand hebben anti-idiotypische antilichamen in vergelijking met 65% van de patiënten met een ziekte-duur van meer dan 1 jaar. Bij twee patiënten die MG ontwikkelden na beenmergtransplantatie en die meer dan 1 jaar na de transplantatie werden onderzocht, waren de anti-idiotypische antilichamen maandenlang in hoge concentratie aanwezig voordat de anti-AChR-antilichamen verschenen. Toen de klinische symptomen van MG verschenen, namen de anti-idiotypische antilichamen af en de anti-AChR antilichamen namen in concentratie toe (Lefvert, 1988c).
Een ander voorbeeld van een omschakeling van idiotype- naar antiidiotype-dominantie wordt gezien tijdens herstel van penicillamine-geïnduceerde MG. Het serumrepertoire tijdens actieve ziekte bevat hoge concentraties van idiotypische antilichamen. Wanneer penicillamine wordt gestopt, nemen deze antilichamen in concentratie af gelijktijdig met een toename van de concentraties van anti-idiotypische antilichamen (Lefvert, 1988b).
De ziekte neonatale MG komt voor bij ongeveer 10% van de pasgeborenen van MG-moeders, ondanks het feit dat alle kinderen van MG-moeders bij de geboorte dezelfde of een iets hogere concentratie anti-AChR-antilichamen hebben als hun moeder. Deze paradox zou kunnen worden verklaard door de immunologische reactie van het kind. Gezonde pasgeborenen hebben een snelle eliminatie van de overgedragen maternale antilichamen. Deze kinderen hebben ook aantoonbare concentraties van anti-idiotypische antilichamen en deze antilichamen stijgen vaak gedurende de eerste weken van het leven. Kinderen met neonatale MG hebben een langere halfwaardetijd van de anti-AChR antilichamen en bijna nooit anti-idiotypische antilichamen. Dit zou verklaard kunnen worden door een synthese van antilichamen ook in het kind. Kinderen met neonatale MG zouden dan een overmaat van de pathogene anti-AChR antilichamen moeten vormen, terwijl gezonde kinderen anti-idiotypische antilichamen vormen in concentraties die voldoende zijn om de idiotypen te onderdrukken en te elimineren (Lefvert en Österman, 1983; Lefvert, 1988b). Bijkomende gegevens die een actieve antilichaam synthese ook bij het kind ondersteunen is de hogere concentratie van agalactosyl IgG gevonden bij neonatale MG in vergelijking met bij gezonde kinderen (Pilkinton et al., 1995).
Andere resultaten die wijzen op Id-anti-Id interacties komen uit studies van gezonde verwanten van MG patiënten. Veel eerstegraads verwanten hebben lage niveaus van anti-AChR antilichamen evenals anti-idiotypische antilichamen en een gestoorde neuromusculaire functie zoals gedocumenteerd door enkelvezel elektromyografie. Vaak is er een combinatie van anti-idiotypische antilichamen met anti-AChR-antilichamen, maar de combinatie van abnormale elektromyografische registratie met anti-idiotypische antilichamen wordt nooit gevonden (Lefvert et al, 1985; Lefvert, 1988b).
Deze gegevens zouden dus suggereren dat anti-idiotypische antilichamen een beschermende rol spelen tegen het ontstaan van de ziekte.
Bij de bespreking van de Id-anti-Id interacties in myasthenie is het van belang te wijzen op de verschillen in cytokine secretiepatronen en dus vermoedelijk ook in functionele eigenschappen tussen de Τ-cellen die respectievelijk door idiotype en anti-idiotype worden gestimuleerd (Yi en Lefvert, 1994). Zowel Th1/Th2 als Th0 cellen werden aangetoond onder de idiotype-reactieve T-cellen. Een dominantie van Th1-type cellen was, echter, duidelijk voor de anti-idiotype-reactieve T-cellen. Op basis van de functionele eigenschappen van de T-cel subsets kan een interessante hypothese worden gepostuleerd. Anti-idiotype-reactieve T-cellen zouden B-cellen kunnen reguleren die anti-idiotype antilichaam uitscheiden. Aangezien deze anti-idiotype-reactieve T-cellen overwegend van het Th1-type zijn, zou de interactie tussen deze T-cellen en B-cellen een neerwaartse regulering van of een cytotoxisch effect op de B-cellen moeten inhouden. Deze down-regulering of het doden van de B-cellen die anti-idiotypische antilichamen afscheiden, zal resulteren in up-regulering van de anti-AChR-antilichamen afscheidende B-cellen en bijgevolg in een actievere ziekte.
Op het niveau van de antilichamen zijn er indirecte aanwijzingen dat regulerende mechanismen zoals anti-idiotypische antilichamen een effect hebben op de expressie van acetylcholine receptor antilichamen en dat zij betrokken zijn bij de immuunregulering van de ziekte. Volgens onze huidige resultaten zouden veranderingen in de functionele eigenschappen van de met autoantigen gestimuleerde T-cellen een bijkomende manier kunnen zijn waarop het netwerk wordt gereguleerd.
Wat de autoimmuunrespons in MG initieert is onbekend. Micro-organismen en andere vreemde antigenen zijn gesuggereerd, maar een immuunrespons tegen een natuurlijk voorkomend bestanddeel zou ook mogelijk kunnen zijn als de initiërende gebeurtenis bij MG. MG-patiënten hebben antilichamen die reageren met cholinehemiglutaraat en die het interne beeld dragen van de AChR. Bij proefdieren werd auto-immuun MG geïnduceerd door immunisatie met choline hemiglutaraat gekoppeld aan een dragereiwit (Souan en Geffard, 1985). Antilichaamvorming tegen het natuurlijke ligand, acetylcholine, zou dus een auto-immuunreactie kunnen uitlokken die kruisreageert met de receptor voor het ligand (Eng en Lefvert, 1988).
De regulerende functie van het idiotypische netwerk in MG is nog onopgelost. Het bestaan van CRI op zowel idiotypische als anti-idiotypische auto-antilichamen en van T-cellen die door dezelfde CRI worden gestimuleerd, verzekert een wijdverbreide connectiviteit binnen het netwerk. Studies bij patiënten suggereren dat de functie van anti-idiotypische antilichamen in de eerste plaats beschermend is tegen de ziekteverschijnselen. De aanwezigheid van anti-idiotypische antilichamen die het interne beeld van het auto-antigeen dragen en als zodanig de vorming van anti-acetylcholine receptor antilichamen zouden kunnen uitlokken, zou anderzijds een mechanisme kunnen vertegenwoordigen voor auto-immunisatie tegen een normaal voorkomend ligand dat uiteindelijk resulteert in anti-AChR immunisatie en auto-immuun MG.