Menschliches MG
Id-anti-Id-Interaktionen können eine Autoimmunreaktion auslösen, aber auch eine solche Reaktion herunterregulieren. Als Reaktion auf bestimmte Liganden und anti-idiotypische Antikörper kann ein idiotypisches Netzwerk zur Produktion von Anti-AChR-Antikörpern und zur Stimulation von Τ-Zellen führen (Jerne, 1974). Eine schützende Rolle des Netzwerks besteht in der Herunterregulierung der Autoimmunreaktion und damit in der Unterdrückung der Krankheit durch anti-idiotypische Antikörper oder Τ-Zellen (Shoenfeld, 1990; Cohen, 1991). Das Vorhandensein von idiotypischen und anti-idiotypischen Antikörpern mit komplementären Bindungsstellen bei ein und demselben Patienten wurde bei MG nachgewiesen, als bei der Epstein-Barr-Transformation und der anschließenden Klonierung solche Antikörperspezies entdeckt wurden (Lefvert und Holm, 1987). Diese beiden Antikörper trugen beide CRI und sollten daher das Potenzial haben, an einem Idiotyp-Netzwerk teilzunehmen. Beide Antikörper stimulieren Τ-Zellen zur Sekretion von IFN-γ, IL-2 und IL-4, was auf die Existenz eines idiotypischen T-Zell-Netzwerks hinweist, an dem diese CRI beteiligt sind.
Die Prävalenz von idiotypischen und anti-idiotypischen Antikörpern ist in verschiedenen klinischen Stadien der Krankheit unterschiedlich. Häufig besteht eine inverse Beziehung zwischen den Antikörpern. Während der Entwicklung und des Fortbestehens der Krankheit ist ein einheitliches Muster zu erkennen. Im Frühstadium der Erkrankung überwiegen die anti-idiotypischen Antikörper deutlich, und 96 % der Patienten mit Symptomen von weniger als einem Monat haben anti-idiotypische Antikörper im Vergleich zu 65 % der Patienten mit einer Krankheitsdauer von mehr als einem Jahr. Bei zwei Patienten, die nach einer Knochenmarktransplantation an MG erkrankten und mehr als ein Jahr lang nach der Transplantation untersucht wurden, waren die Anti-Idiotyp-Antikörper monatelang in hoher Konzentration vorhanden, bevor die Anti-AChR-Antikörper auftraten. Als die klinischen Symptome der MG auftraten, nahmen die Anti-Idiotyp-Antikörper ab und die Konzentration der Anti-AChR-Antikörper zu (Lefvert, 1988c).
Ein weiteres Beispiel für einen Wechsel von der Idiotyp- zur Anti-Idiotyp-Dominanz ist während der Genesung von der Penicillamin-induzierten MG zu beobachten. Während der aktiven Erkrankung enthält das Serumrepertoire hohe Konzentrationen an idiotypischen Antikörpern. Wenn das Penicillamin abgesetzt wird, nimmt die Konzentration dieser Antikörper ab, während gleichzeitig die Konzentration der anti-idiotypischen Antikörper ansteigt (Lefvert, 1988b).
Die Krankheit neonatale MG tritt bei etwa 10 % der Neugeborenen von MG-Müttern auf, obwohl alle Kinder von MG-Müttern die gleiche oder eine etwas höhere Konzentration von Anti-AChR-Antikörpern aufweisen als ihre Mutter bei der Geburt. Dieses Paradoxon könnte durch die immunologische Reaktion des Kindes erklärt werden. Gesunde Neugeborene eliminieren die übertragenen mütterlichen Antikörper schnell. Diese Kinder haben auch nachweisbare Konzentrationen von Anti-Idiotyp-Antikörpern, und diese Antikörper steigen häufig in den ersten Lebenswochen an. Kinder mit neonataler MG haben eine längere Halbwertszeit der Anti-AChR-Antikörper und fast nie Anti-Idiotyp-Antikörper. Dies könnte durch eine Synthese von Antikörpern auch beim Kind erklärt werden. Kinder mit neonataler MG sollten dann einen Überschuss der pathogenen Anti-AChR-Antikörper bilden, während gesunde Kinder anti-idiotypische Antikörper in Konzentrationen bilden, die ausreichen, um die Idiotypen zu unterdrücken und zu eliminieren (Lefvert und Österman, 1983; Lefvert, 1988b). Weitere Daten, die für eine aktive Antikörpersynthese auch beim Kind sprechen, sind die höheren Konzentrationen von Agalactosyl-IgG, die bei neonataler MG im Vergleich zu gesunden Kindern gefunden wurden (Pilkinton et al., 1995).
Weitere Ergebnisse, die auf Id-Anti-Id-Interaktionen hindeuten, stammen aus Studien an gesunden Verwandten von MG-Patienten. Viele Verwandte ersten Grades haben niedrige Konzentrationen von Anti-AChR-Antikörpern sowie anti-idiotypische Antikörper und eine gestörte neuromuskuläre Funktion, die durch eine Einzelfaser-Elektromyographie dokumentiert wird. Häufig besteht eine Kombination von Anti-Idiotyp-Antikörpern mit Anti-AChR-Antikörpern, aber die Kombination von abnormalen elektromyographischen Aufzeichnungen mit Anti-Idiotyp-Antikörpern wird nie gefunden (Lefvert et al., 1985; Lefvert, 1988b).
Diese Daten deuten also darauf hin, dass Anti-Idiotyp-Antikörper eine schützende Rolle gegen die Entwicklung der Krankheit spielen.
Bei der Diskussion der Id-Anti-Id-Interaktionen bei Myasthenie ist es von Interesse, die Unterschiede in den Zytokin-Sekretionsmustern und damit vermutlich auch in den funktionellen Eigenschaften zwischen den Τ-Zellen zu beachten, die durch Idiotyp bzw. Anti-Idiotyp stimuliert werden (Yi und Lefvert, 1994). Unter den Idiotyp-reaktiven Τ-Zellen wurden sowohl Th1/Th2- als auch Th0-Zellen nachgewiesen. Bei den anti-Idiotyp-reaktiven Τ-Zellen war jedoch eine Dominanz von Zellen des Th1-Typs zu erkennen. Auf der Grundlage der funktionellen Eigenschaften der T-Zell-Untergruppen lässt sich eine interessante Hypothese aufstellen. Anti-Idiotyp-reaktive Τ-Zellen könnten die Β-Zellen regulieren, die anti-Idiotypische Antikörper sezernieren. Da diese anti-idiotyp-reaktiven Τ-Zellen überwiegend vom Th1-Typ sind, sollte die Interaktion zwischen diesen Τ-Zellen und Β-Zellen eine Herabregulierung der Β-Zellen oder eine zytotoxische Wirkung auf diese haben. Diese Herabregulierung oder Abtötung der Β-Zellen, die anti-idiotypische Antikörper absondern, führt zu einer Hochregulierung der Anti-AChR-Antikörper absondernden Β-Zellen und folglich zu einer aktiveren Erkrankung.
Auf der Antikörperebene gibt es indirekte Hinweise darauf, dass Regulationsmechanismen wie anti-idiotypische Antikörper einen Einfluss auf die Expression von Acetylcholinrezeptor-Antikörpern haben und dass sie an der Immunregulation der Erkrankung beteiligt sind. Unseren Ergebnissen zufolge könnten Veränderungen in den funktionellen Eigenschaften der durch Autoantigene stimulierten Τ-Zellen ein weiterer Weg sein, über den das Netzwerk reguliert wird.
Was die Autoimmunreaktion bei MG auslöst, ist unbekannt. Es wurden Mikroorganismen und andere fremde Antigene vermutet, aber auch eine Immunreaktion gegen eine natürlich vorkommende Komponente könnte als auslösendes Ereignis bei MG in Frage kommen. MG-Patienten haben Antikörper, die mit Cholinhemiglutarat reagieren und das innere Bild des AChR tragen. Bei Versuchstieren wurde die autoimmune MG durch Immunisierung mit Cholinhemiglutarat, das an ein Trägerprotein gekoppelt ist, ausgelöst (Souan und Geffard, 1985). Die Bildung von Antikörpern gegen den natürlichen Liganden, Acetylcholin, könnte somit eine Autoimmunreaktion auslösen, die mit dem Rezeptor für den Liganden kreuzreagiert (Eng und Lefvert, 1988).
Die regulatorische Funktion des idiotypischen Netzwerks bei MG ist noch nicht geklärt. Das Vorhandensein von CRI sowohl auf idiotypischen als auch auf anti-idiotypischen Autoantikörpern und von Τ-Zellen, die durch dieselben CRI stimuliert werden, gewährleistet eine weitreichende Konnektivität innerhalb des Netzwerks. Untersuchungen an Patienten legen nahe, dass die Funktion der anti-idiotypischen Antikörper in erster Linie schützend vor den Krankheitsmanifestationen ist. Das Vorhandensein von Anti-Idiotyp-Antikörpern, die das innere Bild des Autoantigens tragen und als solche die Bildung von Anti-Acetylcholinrezeptor-Antikörpern auslösen könnten, könnte andererseits einen Mechanismus für die Autoimmunisierung gegen einen normal vorkommenden Liganden darstellen, der letztlich zu einer Anti-AChR-Immunisierung und einer autoimmunen MG führt.