Inleiding tot de neurofysiologie

Introductie

Neurofysiologie is de tak van de fysiologie die zich bezighoudt met de functies van het zenuwstelsel. Dat wil zeggen de studie van de functionele eigenschappen van neuronen, glia, en netwerken.

• Historisch gezien werd het gedomineerd door de elektrofysiologie – de elektrische registratie van neuronale gebeurtenissen, variërend van de molaire (het elektro-encefalogram, EEG) tot de cellulaire (intracellulaire registratie van de eigenschappen van afzonderlijke neuronen).
• Aangezien het neuron een elektrochemische machine is, is het onmogelijk de elektrische gebeurtenissen te scheiden van de biochemische en moleculaire processen die ze teweegbrengen.
• Neurofysiologen gebruiken tegenwoordig technieken uit de chemie (calciumbeeldvorming), de fysica (functionele magnetische resonantiebeeldvorming, fMRI), en de moleculaire biologie (plaatsgerichte mutaties) om de hersenfunctie te bestuderen.

Hieronder leert u alles over

• Ionenkanalen
• Membraan in rusttoestand en actiepotentiaal
• Neuromusculaire Junctie / Synapsen
• Zenuwgeleiding
• Neurotransmitters, Receptoren en paden

Ion Kanalen

Een ion kanaal is een eiwit macromolecuul dat de breedte van een membraan oversteekt en moleculen doorlaat. De ionen bewegen in een richting die wordt bepaald door de elektrochemische gradiënt over het membraan.

• Ionen hebben de neiging om van een gebied met een hoge concentratie naar een gebied met een lage concentratie te stromen.
• In aanwezigheid van een spanningsgradiënt kan er geen stroming van ionen zijn ondanks ongelijke concentraties.
• Ion-kanalen kunnen open of gesloten zijn.
• Opening wordt bewerkstelligd door de spanning over het membraan te veranderen, of door een chemische stof aan een receptor te binden.
• De belangrijkste rol is dat zij het neuron elektrische exciteerbaarheid verschaffen.
• Vindbaar in alle delen van het neuron en in mindere mate in de neurogliacellen.

Typen kanalen

1. Voltage Gated
2. Chemisch geactiveerd
3. Mechanische rek/druk.

Fundamentele eigenschappen van een ionenkanaal

1. Het bestaat uit een aantal subeenheden van eiwitten, die dwars over het membraan zitten, waardoor ionen van de ene kant naar de andere kant kunnen oversteken. (Transmembraan porie)
2. Het kanaal moet van open naar gesloten toestand kunnen gaan, en terug.
3. Moet zich kunnen openen in reactie op de juiste prikkels.

Sommige kanalen reageren op chemische prikkels (met name bij de synaps). Deze kanalen hebben specifieke receptoren voor die chemische stof, wat leidt tot kanaalopening.

Rustend membraan en actiepotentiaal

• In rusttoestand is het membraan van de neuronale cel tamelijk ondoorlaatbaar voor ionen. Dit is cruciaal voor de generatie van de rustmembraanpotentiaal.
• Het belangrijkste intracellulaire ion is Kalium (Het is natrium in de extracellulaire vloeistof).
• De natuurlijke stroom van ionen door middel van hun concentratiegradiënten is dat K+ de cel verlaat en Na+ binnenkomt.
• Deze beweging van ionen uit de cel leidt tot een negatieve membraanpotentiaal – Hyperpolarisatie.
• Het omgekeerde geldt voor een relatieve instroom van ionen – Hypopolarisatie.

Het membraan in rust is relatief ondoorlaatbaar voor Na+-ionen, terwijl het doorlaatbaar blijft voor K+-ionen. Wanneer het membraan in rust is, zal er dus een uitstroom van K+-ionen uit de cel plaatsvinden, langs de concentratiegradiënt, waarbij een teveel aan negatieve lading achterblijft. Dit gaat door totdat de chemische concentratiegradiënt die het K+ uit de cel drijft precies op het punt is waar het wordt gecompenseerd door het elektrische potentiaalverschil dat door deze efflux wordt opgewekt. (de membraanpotentiaal) K+ wordt dan terug de cel in getrokken.

Deze stabiele toestand van het membraan wordt de evenwichtspotentiaal genoemd.

De vergelijking voor het afleiden van de evenwichtspotentiaal wordt de Nernst-vergelijking genoemd.

Er is eigenlijk een licht onverwachte verhoogde positieve lading in axonen als gevolg van een kleine permeabiliteit voor Na+ ionen van het membraan in de rusttoestand. Dit wordt gecompenseerd door de ATP afhankelijke Na+/K+ uitwisselingspomp. Deze pomp pompt 3 Na+ ionen uit voor elke 3K+ ionen die in de cel worden gebracht. Het levert echter slechts een minieme bijdrage aan de rustende membraanpotentiaal van de cel.

Actiepotentiaal

Gedefinieerd als een “enkele elektrische impuls die langs een axon gaat”.

Het is alles of niets in zijn werking. Dit betekent dat zodra de drempel-stimulusintensiteit is bereikt, een actiepotentiaal wordt opgewekt.

Informatie in het zenuwstelsel wordt gecodeerd en geïnterpreteerd door de frequentie van vuren, niet door de grootte van actiepotentialen.

Drempel Stimulus Intensiteit: De waarde waarbij de netto inwaartse stroom (bepaald door Na+ ionen) net groter is dan de netto uitgaande stroom (gedragen door K+ ionen). Gewoonlijk is deze -55 mV (kritische ontstekingsdrempel)

De AP treedt het gemakkelijkst op bij de axonheuvel, omdat daar een grotere dichtheid van Na+-ionkanalen is. Om deze reden is dit de plaats van AP-initiatie in het neuron.

Als de drempel niet wordt bereikt, zal de actiepotentiaal niet worden opgewekt, en de transmissie van het signaal wordt op dat punt beëindigd.

Opeenvolging van gebeurtenissen voor het opwekken van een actiepotentiaal

1. Depoloriserende spanning activeert de spanningsgevoelige Na+ ionkanalen in het neuronale membraan: Na+ ionen stromen langs de elektrochemische gradiënt naar beneden. Membraan wordt verder gedepolariseerd. Verdere Na+ kanalen openen zich in een positieve terugkoppellus. Wanneer er een grotere inwaartse stroom van natriumionen is in vergelijking met de uitstroom van K+ ionen, openen alle Na+ kanalen snel. Hierdoor depolariseert het membraan naar de evenwichtspotentiaal voor Na+(+55mV). Spike van AP wordt gegenereerd, maar bereikt geen evenwichtspotentiaal voor Na+ door de toenemende K+ efflux.
2. Als de Na+ kanalen minder actief worden daalt het AP. Deze inactivering is spanningsafhankelijk. Tijdens de dalende fase is de K+ stroom belangrijk omdat deze leidt tot een korte periode van membraanhyperpolarisatie voordat deze deactiveert.
3. De membraanpotentiaal keert terug naar de rusttoestand.

Neuromusculaire Junctie / Synapsen

Synaps

Een synaps is het knooppunt van twee neuronen. De chemische synaps wordt het meest aangetroffen in het zenuwstelsel, maar elektrische synapsen worden aangetroffen in hartspier- en gliacellen.

Synaptische transmissie

• Actiepotentiaal arriveert, leidt tot depolarisatie van de presynaptische terminal. Spanningsafhankelijke Ca2+ kanalen openen zich in de actieve zones van de terminal. Dit leidt tot instroom van Ca2+.
• Influx van Ca2+ leidt tot fosforylering en verandering van de hoeveelheid presynaptische calciumbindende eiwitten. Dit bevrijdt het blaasje van zijn presynaptische actinenetwerk, het bindt zich dan aan het presynaptische membraan.
• De fusie van het vesicle met het membraan leidt tot de vorming van een klein kanaal, dat snel uitzet en zijn inhoud vrijgeeft in de synaptische spleet. Het membraan van het blaasje wordt gerecycleerd door endocytose.
• De vrijgekomen neurotransmitter verspreidt zich over de synaptische spleet met het doel zich te binden aan de postsynaptische receptor.
• Activering van de postsynaptische receptor leidt tot een verandering in het postsynaptische membraanpotentiaal.
• Er zijn alternatieve theorieën die suggereren dat de neurotransmitter wordt afgeleverd via moleculen of membraankanalen in plaats van via vesikels.

Nerve Conduction

Actie potentiaal propagatie wordt bereikt door lokale stroom verspreiding.

De zenuw is geïsoleerd met myeline als de grootte boven een bepaalde diameter is, met de Knopen van Ranvier op verschillende intervallen langs de lengte.

Ongemyeliniseerde Axonen

Actiepotentiaal leidt tot depolarisatie van het membraan onmiddellijk ervoor (en erachter). Het membraan bevindt zich in een refractaire toestand, zodat de actiepotentiaal slechts in 1 richting wordt geleid. Dit is haalbaar in kleine axonen, maar de verspreiding van de stroom is traag.

gemyeliniseerde axonen

Zelfde volgorde van gebeurtenissen als in de ongemyeliniseerde axonen. Er is echter een belangrijk verschil. De voortschrijdende actiepotentiaal stuit op een structuur met hoge weerstand en lage capaciteit – myeline die om het axon gewikkeld is. De depolariserende stroom passeert langs het axoplasma, totdat het de lage weerstand Knoop van Ranvier bereikt met zijn grote hoeveelheid Na+ kanalen. De actiepotentiaal wordt dan op deze plaats opgewekt. De actiepotentiaal wordt van knoop tot knoop geleid. Dit wordt saltatorische geleiding genoemd.

Voordelen van myelinisatie

1. Maakt snelle geleiding van actiepotentiaal mogelijk
2. Mindert metabolisch beslag op de cel.
3. Verhoogt de pakkingscapaciteit van de NS, waardoor meer vezels in 1 zenuw kunnen worden gepropt.

De meeste zenuwen groter dan 1 micron zijn gemyeliniseerd.

Stoornissen in geleiding zijn normaal te wijten aan demyelinisatie pathologieën. Daartoe behoren het syndroom van Guillan Barre en multiple sclerose.

Postsynaptische Integratie:

Elk centraal neuron ontvangt vele honderden synapsen. Elk van deze inputs wordt vervolgens door dat specifieke neuron geïntegreerd tot een respons. Hierbij worden alle ingangen verwerkt die op een bepaald moment binnenkomen. Dit wordt ruimtelijke sommatie genoemd. Het verwerken van inputs over een bepaalde tijdsperiode wordt temporele sommatie genoemd. Op dit punt zal een mix van excitatoire en inhibitoire synapsen actief zijn.

Excitatoire post-synaptische potentialen

• Binding van neurotransmitter leidt tot opening van ionenkanalen.
• Er vindt kation influx plaats in post-synaptisch proces
• Depolarisatie van het membraan vindt plaats.
• EPSP’s depolarisaties geregistreerd in de postsynaptische cel op een bepaalde excitatoire stimulus.
• Depolarisaties geassocieerd met EPSP’s kunnen AP’s teweegbrengen als sommatie optreedt bij de synaps.

Inhibitoire postsynaptische potentialen

• Ion-kanalen laten postsynaptische anion influx toe wanneer geopend.
• Hyperpolarisaties van het membraan treden op door influx van CL- en efflux van K+
• Belangrijk voor modulatie van de neuronenreactie op excitatoire input bij de synaps.
• Vindt zich op strategisch belangrijke plaatsen van het neuron zoals de proximale dendriet en het soma.
• Zij hebben een grote invloed op de dendritische boom
• Sommige neuronen zorgen voor hun eigen remmende invloed door axon collateralen en hun eigen remmende interneuronen te hebben. Dit wordt feedbackinhibitie genoemd. Bijv. motorneuronen en Renshaw-cellen in het ruggenmerg.

Neurotransmitters, receptoren en paden

De neurotransmitter komt vrij bij de synaps en werkt samen met een specifiek eiwit in het postsynaptische membraan, de receptor genaamd. In sommige synapsen kan de neurotransmitter ook een interactie aangaan met een presynaptische autoreceptor. De PSA werkt als een regulator van de hoeveelheid vrijgekomen transmitter.

Receptoren zijn normaliter specifiek voor een bepaalde neurotransmitter. Er zijn verschillende soorten receptoren. Gelijktijdig afgegeven neurotransmitters kunnen de binding van een andere transmitter reguleren.

Receptoren voor specifieke neurotransmitters kunnen hetzij rechtstreeks aan ionenkanalen zijn gekoppeld, hetzij aan een membraaneenzym waarbij de binding van de neurotransmitter aan de receptor hetzij een ionkanaal opent via een intracellulaire enzymcascade, hetzij indirect de waarschijnlijkheid van het openen van andere ionenkanalen wijzigt in reactie op spanningsveranderingen. (neuromodulatie)

Geactiveerde receptor kan pas naar zijn rusttoestand terugkeren wanneer de neurotransmitter is verwijderd door het proces van enzymatische hydrolyse (opname) in het presynaptische zenuwuiteinde of in de nabijgelegen gliacellen.

Desensibilisatie/Down regulatie: Een afname van de affiniteit van de receptor voor de transmitter op de korte termijn, op de lange termijn leidt dit tot een afname van het aantal receptoren.

Supersensitiviteit/Up-regulatie: Een verhoogde affiniteit van de receptor voor de transmitter op de korte termijn kan op de lange termijn leiden tot een toename van het aantal kanalen.

Receptoren:

1. Ionotrope: N-methyl-D-aspartaat (NMDA)
2. Niet NMDA.
3. Metabotrope : met G-eiwitten geassocieerde glutamaatreceptoren die reageren door intracellulaire biochemische gebeurtenissen op gang te brengen, waardoor de synaptische transmissie wordt gewijzigd.

Er zijn een groot aantal neurotransmitters:

1. Excitatoire Aminozuren: Dit zijn de belangrijkste excitatoire NT’s in het CZS. De belangrijkste NT in deze groep is Glutamaat, dat op een aantal receptoren werkt.
2. Remmende Aminozuren: Dit zijn de belangrijkste remmende neurotransmitters, waarvan de belangrijkste GABA is, dat overal in het CZS aanwezig is. Glycine, voornamelijk te vinden in het ruggenmerg.
3. Monoamines: Gevonden in kleine groepen neuronen in de hersenstam, die wijd in het CZS projecteren. Gevonden in de autonome NS. Zij binden zich aan een groot aantal receptoren.
4. Acetylcholine: Wijd verspreid in het hele zenuwstelsel, met inbegrip van de neuromusculaire junctie en de autonome NS.
5. Neuropeptiden: Overal in het NS te vinden. Komen vaak tegelijk met andere NT’s vrij.

Daarnaast zijn er meer dan 50 neuroactieve peptiden gevonden, en er worden regelmatig nieuwe ontdekt. Veel van deze peptiden worden samen met een klein-molecuul-transmitter “vrijgegeven”. Niettemin is in sommige gevallen een peptide de primaire transmitter bij een synaps. β-endorfine is een relatief bekend voorbeeld van een peptide neurotransmitter, omdat het zeer specifieke interacties aangaat met opioïde receptoren in het centrale zenuwstelsel.

Enkele ionen (zoals synaptisch vrijgemaakt zink) worden door sommigen ook als neurotransmitters beschouwd, evenals sommige gasvormige moleculen zoals stikstofmonoxide (NO), koolmonoxide (CO), en waterstofsulfide (H2S). De gassen worden geproduceerd in het neurale cytoplasma en worden onmiddellijk door het celmembraan verspreid naar de extracellulaire vloeistof en naar nabijgelegen cellen om de productie van tweede boodschappers te stimuleren. Oplosbare gasneurotransmitters zijn moeilijk te bestuderen, omdat zij snel werken en onmiddellijk worden afgebroken en slechts enkele seconden bestaan.

De meest voorkomende transmitter is glutamaat, dat bij meer dan 90% van de synapsen in de menselijke hersenen excitatoir is. De op een na meest voorkomende is gamma-aminoboterzuur, of GABA, dat remmend werkt op meer dan 90% van de synapsen die geen glutamaat gebruiken. Hoewel andere transmitters in minder synapsen worden gebruikt, kunnen zij functioneel zeer belangrijk zijn: de grote meerderheid van psychoactieve drugs oefenen hun effecten uit door de werking van sommige neurotransmittersystemen te veranderen, vaak via andere transmitters dan glutamaat of GABA. Verslavende drugs zoals cocaïne en amfetamines werken vooral op het dopaminesysteem. De verslavende opiaatdrugs oefenen hun werking voornamelijk uit als functionele analogen van opioïde peptiden, die op hun beurt het dopamineniveau reguleren.