I dag får næsten alle nyfødte på et amerikansk hospital en hælprøve kort efter fødslen. Blodprøven screener for sjældne, men alvorlige fysiske sygdomme som f.eks. seglcelleanæmi og hyperthyroidisme, hvis værste virkninger kan afbødes med tidlig behandling.
Hvad nu, hvis man desuden sendte en lille prøve af hvert barns spyt til et laboratorium, hvor man – for få dollars – analyserede barnets DNA og fik en lang række “risikoscorer” tilbage? Der ville ikke være tale om diagnoser, men i stedet om prognoser: Dette barn har en forhøjet risiko for at udvikle hjertesygdomme om 50 år. Dette barn har større sandsynlighed end gennemsnittet for at lide af depression eller skizofreni en dag. Dette barn kan få en meget høj IQ – eller en lav IQ.
Robert Plomin, ph.d., psykolog og genetiker ved King’s College i London, mener, at denne fremtid er lige rundt om hjørnet, og han hilser den velkommen. I akademiske artikler og i en ny bog, “Blueprint: How DNA Makes Us Who We Are” argumenterer han for, at vi i en meget nær fremtid ved fødslen vil være i stand til at vide noget om vores risiko for at udvikle næsten alle tænkelige psykologiske og fysiske træk og sygdomme – vores “polygene risikoscore” – og at denne viden vil hjælpe forskerne med at udvikle nye behandlinger og interventioner og vil hjælpe os alle med at leve et liv, der er bedre i overensstemmelse med vores individuelle natur.
“Om 10 år vil det blive betragtet som uetisk ikke at gøre det”, forudser han. “Viden er magt, og forudseende er forudseende.”
Kritikere ser i mellemtiden denne vision som både hyperbolisk og skræmmende – videnskabeligt usandsynlig, men også som et morads af etiske problemer. Psykologen Eric Turkheimer, ph.d., fra University of Virginia, protesterer f.eks. mod sammenligningerne med krystalkuglen og hævder, at polygene risikoscorer ikke rigtig fortæller os mere, end vi allerede kan lære ved blot at se på en persons forældres karaktertræk.
Det er dog ubestrideligt, at efterhånden som omkostningerne ved DNA-genotypebestemmelse er faldet i det sidste halve årti eller deromkring, er forskningen i genetik af psykologiske træk vokset eksponentielt. Forskerne har opdaget tusindvis af genetiske variationer, der hver især bidrager med en lille dråbe til vores genetiske tilbøjelighed til et væld af træk. Og uanset om disse DNA-tests kan fortælle os meget om den enkelte nyfødtes skæbne, er de allerede et nyttigt forskningsværktøj, der giver ny indsigt i, hvordan gener og miljøer interagerer, nye veje til at forstå, hvordan psykiske sygdomme (og andre sygdomme) udvikler sig, og nye veje til at udforske potentielle behandlinger.
En historie om arvelighed
Vejsen til polygene risikoscorer var kringlet. Forskere har studeret arvelighed i mere end et århundrede, lige siden Sir Francis Galton foreslog at bruge tvillinger til at hjælpe med at løse mysteriet om natur versus opdragelse. Årtier af disse tvillinge-, adoptions- og andre familieundersøgelser pegede på én overordnet konklusion: “Alt er arveligt”, som Turkheimer udtrykte det i sin “første lov om adfærdsgenetik”.
Mængden af arvelighed varierer fra egenskab til egenskab, men for de fleste psykologiske træk og lidelser er den betydelig. Skizofreni er ca. 50 procent arvelig – det vil sige, at generne tegner sig for ca. 50 procent af variationen i egenskaben på tværs af en population. IQ er også ca. 50 procent arvelig. Autisme er ca. 70 procent arveligt. Og arveligheden af de fem store personlighedstræk varierer fra ca. 40 til 60 procent.
Men at vide, at et træk eller en lidelse er delvist arvelig, fortæller kun om overførslen på befolkningsniveau; det fortæller ikke, om en bestemt person vil arve det. Intet psykologisk træk er 100 procent arveligt – enæggede tvillinger har trods alt præcis den samme genetiske kode, men de er ikke den samme person. Og at kende et træks arvelighed fortæller dig ikke noget om de faktiske gener – eller de miljømæssige mekanismer – som påvirker det. Forskerne kunne først begynde at undersøge disse spørgsmål i 1990’erne og begyndelsen af 2000’erne, da DNA-genotypering blev tilgængelig.
Først en hurtig grundbog: Det menneskelige genom består af ca. 3 milliarder basepar (bestående af kemiske byggesten kaldet A, C, T og G) på 23 par kromosomer. Langt størstedelen af genomet er identisk fra person til person, men det interessante for forskerne er forskellene – de såkaldte single-nucleotide polymorphisms (SNP’er), hvor f.eks. et bogstav, der normalt er et G, er blevet skiftet ud med et T, eller et C er blevet skiftet ud med et A – som bidrager til vores mangfoldighed som art.
I de tidlige dage var DNA-genotypebestemmelse meget dyr. Så forskere inden for psykologi og andre områder vendte sig til en tilsyneladende lovende strategi: I stedet for at forsøge at lede efter interessante SNP’er i hele en persons genom (hvilket ville koste for meget), kiggede de på “kandidatgener” – gener, som de havde god grund til at tro kunne være relateret til det træk, de studerede. En forsker, der var interesseret i depression, kunne f.eks. se på SNP’er på et eller to gener, der var involveret i serotoninsystemet.
Håbet var, at disse undersøgelser hurtigt ville identificere “genet” for depression, ADHD (attention-deficit hyperactivity disorder), IQ og mange andre karaktertræk og lidelser.
“Antagelsen var, at enkelte gener ville være interessante at arbejde med”, siger Terrie Moffitt, ph.d., en psykolog ved Duke University, der arbejdede med undersøgelser af kandidatgener i 1990’erne og begyndelsen af 2000’erne.
Strategien gik ikke op. Efterhånden som de fleste kandidatgenundersøgelser ikke fandt noget interessant (eller ikke kunne replikeres), indså forskerne, at problemet var, at hvert psykologisk træk eller hver psykologisk lidelse ikke var knyttet til blot et eller to eller et dusin gener – men til hundredvis eller endog tusindvis af gener, som hver især kun bidrog med en lille smule til trækets arvelighed. For at finde alle disse SNP’er kunne man ikke bare kigge på kandidatgener, man skulle scanne hele genomet for at finde dem. Og fordi den mængde varians, som hver enkelt SNP bidrog med til egenskaben, var så lille, skulle man gøre det på tværs af enorme forsøgspuljer – hundredtusindvis af mennesker – for at finde de relevante SNP’er.
“Fra ca. 2003 til 2012 ventede alle bare på disse store GWAS ,” siger Moffitt.
Endlig, da omkostningerne til genotypebestemmelse begyndte at falde, blev disse undersøgelser mulige, og derefter rigelige. I løbet af de sidste fem år eller deromkring har forskerne gennemført stadig flere og stadig større GWAS og identificeret tusindvis af SNP’er, der er forbundet med personlighed, intelligens, depression og et væld af andre psykologiske træk og lidelser (og uden for psykologi også med fysiske træk og sygdomme som fedme og hjertesygdomme).
I dag koster det mindre end 100 USD at genotypere en persons DNA og søge efter hundredtusindvis af SNP’er, og millioner af mennesker har sendt spytprøver til kommercielle virksomheder som 23andMe for at få foretaget personlige gentest. I en af de største GWAS-undersøgelser til dato undersøgte forskerne genomerne af mere end 1,1 millioner mennesker – herunder 23andMe-kunder samt personer i en anden stor DNA-database, UK Biobank – for at finde gener, der er relateret til uddannelsesniveauet. Med denne enorme pulje identificerede de 1 271 SNP’er, der var relateret til, hvor mange år folk havde gået i skole. Hver SNP bidrog i sig selv med et meget lille beløb, men når de blev lagt sammen, forklarede de 13 procent af variationen i uddannelsesniveauet i stikprøven (Nature Genetics, Vol. 50, No. 8, 2018). Også sidste år fandt man i en metaanalyse af GWAS om depression med næsten 150.000 mennesker med depression og 350.000 kontroller 44 gener, der var forbundet med svær depressiv lidelse (Nature Genetics, Vol. 50, No. 5, 2018). Og en undersøgelse med 135.000 personer fandt 35 gener, der var forbundet med livslang cannabisbrug (Nature Neuroscience, Vol. 21, No. 9, 2018). Disse er blot et lille udsnit af det svimlende antal GWAS.
Polygeniske risikoscorer er således en måde at tage oplysningerne fra GWAS og anvende dem på et individ. “Polygent” betyder “mange gener”, og det er det, som disse risikoscorer omfatter. Når man først har genotypet en persons DNA, kan man finkæmme det for SNP’er, der – gennem store GWAS-undersøgelser – er blevet forbundet med et bestemt træk. Derefter skal man blot lægge antallet af disse SNP’er i DNA’et sammen, idet man vægter dem korrekt, fordi nogle SNP’er er stærkere forbundet med et træk end andre. Det resulterende tal er personens polygeniske score for den pågældende egenskab. Den udtrykkes normalt som en percentil – som i: Denne person er i den 70. percentil af genetisk risiko for at udvikle skizofreni, for eksempel, eller i den 90. percentil for akademisk præstation.
Et etisk minefelt
Så, hvor meget betyder disse scorer noget, og hvad fortæller de os? Svaret afhænger af, hvem man spørger. Turkheimer, skeptikeren, er ikke imponeret. Lige nu, påpeger han, kan den største GWAS – den om uddannelsesniveau – forklare 13 procent af befolkningsvariansen i denne egenskab. Andre GWAS om psykologiske træk og lidelser forklarer mindre – f.eks. ca. 7 procent af variansen i skizofreni og 3 procent i depression. Selv om det er signifikant for en enkelt variabel, påpeger Turkheimer, at det er langt mindre end den faktiske arvelighed for disse træk, som vi allerede vidste fra tvillinge- og adoptionsundersøgelser var høj.
“Om noget er det, vi har fundet, mindre, end vi ville have forventet i, lad os sige, 1990 ,” siger han. “De forudsiger ikke særlig godt.”
Plomin, der på den anden side kalder sig selv en “cheerleader” for polygeniske scoringer, har et ekspansivt synspunkt. Han mener, at efterhånden som GWAS fortsat bliver større, og forskerne forfiner deres teknikker til beregning af risikoscorer, vil deres forudsigelseskraft fortsat blive forbedret, helt op til grænserne for selve arveligheden.
Det er en teknisk uenighed, men den større debat er også filosofisk og etisk.
Plomin mener, at disse scoringer vil være uvurderlige for forældre, der søger vejledning i opdragelsen af deres børn, og for mennesker, der søger indsigt i deres egne styrker og svagheder. Forældre med et barn med høj risiko for dysleksi, f.eks. en lidelse, der ofte ikke opdages, før børnene allerede har problemer i skolen, kan i stedet få dem tidlig hjælp til læsning og afværge de værste konsekvenser. Folk, der ved, at de er i høj risiko for alkohol eller andre stofmisbrugsforstyrrelser, kunne være mere omhyggelige med at undgå alkohol og stoffer tidligt.
Men Turkheimer og andre er bekymrede for en farlig slutspurt i forbindelse med disse forudsigelser. Tag f.eks. dysleksi-eksemplet. For hvert barn, der korrekt identificeres som ordblind via deres DNA, kan flere andre børn blive fejlidentificeret – når alt kommer til alt, viser polygene risikoscorer kun risiko, de er ikke diagnoser. Hvad er konsekvenserne af at identificere børn som “højrisikobørn” for lidelser, som de aldrig udvikler? Og, som et mere ekstremt eksempel, hvad nu hvis, som nogle har foreslået, polygene risikoscorer for intelligens blev en del af de kriterier, der anvendes til at spore børn ind i forskellige uddannelsesforløb – college eller handelsskole? “Forslaget om at placere børn i skoler på grund af deres polygene risikoscorer er nøjagtig det samme som at placere dem i skoler på baggrund af deres forældres IQ-scorer, bortset fra at det ikke er lige så godt, fordi forudsigelserne ikke er lige så gode. For mig er det et gennemsigtigt forfærdeligt resultat,” siger Turkheimer.
Mere generelt spiller fokuseringen på, hvad genetik kan fortælle os om individuelle forskelle, ind på et verdenssyn, der på farlig vis ignorerer betydningen af miljøet, siger Jonathan Kaplan, PhD, en videnskabsfilosof ved Oregon State University, der studerer etikken i forbindelse med adfærdsgenetisk forskning. Hvis man f.eks. fokuserer på, hvad GWAS fortæller os om IQ og uddannelsesniveau hos et individ, kan man se bort fra betydningen af at gå i en sikker, funktionel og velfinansieret skole.
“Det er det, der er bekymringen. Det er ikke, fordi der er noget galt med forskningen, men den har en tendens til at fortrænge andre forklaringer på måder, der er dybt problematiske,” siger han.
Forskningens implikationer
Sides disse dybe – og vigtige – samfundsmæssige implikationer er de fleste forskere enige om, at GWAS og polygene risikoscorer i stigende grad er nyttige forskningsværktøjer.
Først, for medicinsk forskning, kan lokalisering af tusindvis af nye gener relateret til mental sundhed og andre lidelser give forskerne nye veje til at lede efter ny medicin og andre behandlinger. Det var naturligvis engang håbet bag kandidatgenundersøgelser – at vi ved at finde de et eller to gener, der er ansvarlige for en lidelse, og ved at se på de systemer, som disse gener var involveret i, ville lære mere om, hvordan man kan behandle lidelsen. Det faktum, at de fleste psykiske lidelser viste sig at være påvirket af mange gener, komplicerede dette billede betydeligt, men det slettede det ikke.
“Det hjælper os med at forstå biologien bag disse lidelser”, siger Gerome Breen, PhD, en psykiatrisk genetiker ved King’s College London. “De seneste undersøgelser hjælper os med at udvide vores tankegang og tilgang, f.eks. i forbindelse med depression, og tænke på andre biologiske processer, end vi havde før. Det kan få os væk fra den serotonin-dominerende tilgang.”
Det kan også påvirke den måde, psykologer og andre konceptualiserer og kategoriserer psykiske sygdomme på. Nylige GWAS har f.eks. vist, at der er et betydeligt overlap i de gener, der er involveret i mange forskellige psykiske lidelser, herunder skizofreni, bipolar lidelse, ADHD og depression (Science, Vol. 360, No. 6395, 2018). Flere resultater som disse kunne få psykologer, psykiatere og andre forskere til at genoverveje de diagnostiske sondringer mellem disse lidelser.
Endeligt kunne polygeniske risikoscorer hjælpe forskere, der ønsker at bringe personlig medicin til behandling af psykisk sygdom – og hjælpe med at skræddersy behandlingen til den enkelte. Breen er f.eks. interesseret i, hvordan polygene risikoscorer kan hjælpe med at forudsige skizofrenipatienters reaktion på behandling. I en undersøgelse fandt han beviser for, at blandt skizofreni-patienter med første episode af psykose var der større sandsynlighed for, at de med højere polygene risikoscorer for sygdommen havde depressive symptomer og lavere global funktion før behandlingen; men de havde også en tendens til at vise større forbedring af symptomerne efter behandlingen sammenlignet med patienter med lavere polygene risikoscorer (Translational Psychiatry, Vol. 8, nr. 1, 2018).
Steven Hollon, PhD, en psykolog ved Vanderbilt University i Tennessee, der har brugt årtier på at studere behandling af depression, er begejstret for disse muligheder. Hans baggrund er ikke inden for genetik, men han arbejder sammen med Breen og King’s College London-psykolog Thalia Eley, PhD, for at udtænke en undersøgelse, der skal se på, hvordan polygene risikoscorer kan forudsige depressionspatienters respons på en adfærdsmæssig behandling i forhold til medicinering. Tidligere forskning, siger han, har vist, at nogle patienter klarer sig bedre med adfærdsbehandling og andre med medicin, men lige nu er der kun få gode metoder til at forudsige, hvilke patienter der vil falde ind i hvilken kategori. Deres forslag om tilskud er endnu ikke finansieret, men Hollon har store forhåbninger til forskningsmetoden.
“For tyve år siden kunne vi ikke have forestillet os dette,” siger han.
I en anden forskningslinje har polygene risikoscorer også – måske mod intuitivt – vakt opmærksomhed hos psykologer og andre samfundsforskere, som ønsker at forstå mere om, hvordan vi er formet af vores omgivelser såvel som af vores gener.
I årtier har den vigtigste måde at udføre sådan forskning på været gennem tvillinge- og adoptionsundersøgelser. Hvis man f.eks. ønskede at vide, hvordan forældreskab påvirkede et bestemt resultat hos børn, kunne man se på enæggede tvillinger, der var opvokset i forskellige familier, og se, hvordan de adskilte sig med hensyn til det pågældende resultat, eller man kunne sammenligne enæggede tvillinger med tveæggede tvillinger. Det er en effektiv metode, men med en begrænset deltagergruppe.
Polygene risikoscorer betyder i teorien, at man kan gennemføre lignende undersøgelser i den almindelige befolkning ved at bruge risikoscorerne som en covariat til at kontrollere for genetik.
For eksempel kombinerer Moffitt, hendes kollega og ægtefælle Avshalom Caspi, ph.d., og postdoc Jasmin Wertz, ph.d., i en undersøgelse polygene risikoscorer for uddannelsesniveau med langvarige kohortestudier i New Zealand og Det Forenede Kongerige for at se på, hvordan forældreskab påvirker børns livstidsrisiko for antisocial adfærd. (Mange forskere er interesserede i at bruge disse scorer for uddannelsesniveau til at studere andre områder, fordi GWAS’en for uddannelsesniveau er den største til dato og dermed har den bedste forudsigelseskraft.
Og fordi uddannelsesniveauet er relateret til så mange egenskaber, kan det bruges som en proxy til at studere mange faktorer, der statistisk set er knyttet til uddannelsesniveauet, herunder kriminel adfærd, levetid og meget mere.)
“Vi tager moderens DNA og beregner den genetiske score for uddannelsesniveauet,” forklarer Moffitt. “Derefter ser vi på målinger af, hvad hun gør – vi foretager hjemmebesøg og interviewer forældrene om, hvor ofte de læser bøger og den slags ting.” Derefter ser de på børnenes DNA og resultater, f.eks. om de har en straffeattest. “Adfærdsgenetikere ville sige, at kloge børn klarer sig godt, fordi de er født af kloge forældre. Men det, vi er i stand til at gøre ved at kontrollere for polygene risikoscorer, er at sige, at det betyder noget at læse bøger, at musikundervisning betyder noget – helt bortset fra genetik”, siger Moffitt.
Studier som denne peger på den brede rækkevidde af polygene risikoscorer som et forskningsværktøj. For skeptikere som Turkheimer er det der, deres betydning ligger. “Der er alle mulige interessante samfundsvidenskaber, man kan lave, når man har disse genetiske estimater,” siger han. For forkæmpere som Plomin er de imidlertid endnu et bevis på, at alle psykologer – selv dem, der aldrig har overvejet at integrere genetik i deres arbejde – bør være opmærksomme på området.
“Alle psykologer bør benytte sig af muligheden for at inkorporere DNA i deres forskning,” siger Plomin. “Det koster hvad, 100 dollars? fMRI koster måske 500 dollars i timen. Enhver prøve, som en psykolog undersøger, hvis man ikke indsamler DNA, gør man sig selv en virkelig bjørnetjeneste.”