Napjainkban az amerikai kórházakban szinte minden újszülöttet sarokszúrással vizsgálnak meg nem sokkal a születés után. A vérvizsgálat olyan ritka, de súlyos testi rendellenességeket szűr, mint a sarlósejtes vérszegénység és a pajzsmirigy túlműködés, amelyek legrosszabb hatásait korai kezeléssel enyhíteni lehet.
Mi lenne, ha emellett minden baba nyálából egy kis mintát elküldenének egy laborba, ahol – mindössze néhány dollárért – elemeznék a baba DNS-ét, és “kockázati pontszámok” sokaságát kapnák vissza? Ezek nem diagnózisok lennének, hanem előrejelzések: Ez a baba 50 év múlva fokozottan ki van téve a szívbetegség kialakulásának kockázatának. Ez a baba az átlagosnál nagyobb valószínűséggel fog egyszer depresszióban vagy skizofréniában szenvedni. Ennek a babának nagyon magas IQ-ja lehet – vagy alacsony.
Robert Plomin, PhD, a londoni King’s College pszichológusa és genetikusa szerint ez a jövő már a küszöbön áll, és ő üdvözli. Tudományos munkáiban és új könyvében, a Blueprint: How DNA Makes Us Who We Are” című könyvében azt állítja, hogy a közeljövőben képesek leszünk születésünkkor tudni valamit arról, hogy szinte minden elképzelhető pszichológiai és fizikai tulajdonságunk és betegségünk kialakulásának kockázatát – a “poligénes kockázati pontszámunkat” -, és hogy ez a tudás segíteni fogja a kutatókat új kezelések és beavatkozások kifejlesztésében, valamint abban, hogy mindannyian egyéni természetünknek jobban megfelelő életet éljünk.
“10 év múlva etikátlannak fogják tartani, ha nem tesszük” – jósolja. “A tudás hatalom; aki előre figyelmeztet, az elővigyázatos.”
A kritikusok eközben úgy látják, hogy ez a jövőkép egyszerre túlzó és borzalmas – tudományosan valószínűtlen, de etikai problémák mocsarát is magában hordozza. A Virginiai Egyetem pszichológusa, Dr. Eric Turkheimer például ellenzi a kristálygömb-összehasonlításokat, és azzal érvel, hogy a poligénes kockázati pontszámok nem igazán mondanak többet, mint amit már akkor is megtudhatnánk, ha egyszerűen csak megnéznénk egy személy szüleinek tulajdonságait.
Ami azonban vitathatatlan, az az, hogy ahogy a DNS-genotipizálás költségei az elmúlt fél évtizedben zuhantak, a pszichológiai tulajdonságok genetikájával kapcsolatos kutatások exponenciálisan nőttek. A kutatók genetikai variációk ezreit fedezték fel, amelyek mindegyike egy-egy apró cseppet hozzájárul a tulajdonságok sokaságára való genetikai hajlamunkhoz. És függetlenül attól, hogy ezek a DNS-tesztek sokat elárulnak-e egy-egy újszülött sorsáról, már most is hasznos kutatási eszközt jelentenek, amely új betekintést nyújt a gének és a környezet kölcsönhatásába, új utakat nyit a mentális betegségek (és más betegségek) kialakulásának megértéséhez, és új utakat nyit a lehetséges kezelések feltárásához.
Az öröklődés története
A poligénes kockázati pontszámokhoz vezető út kanyargós volt. A tudósok több mint egy évszázada tanulmányozzák az öröklődést, amióta Sir Francis Galton javasolta, hogy az ikrek felhasználásával segítsenek kibogozni a természet kontra nevelés rejtélyét. Az iker-, örökbefogadási és egyéb családi tanulmányok évtizedei egy általános következtetésre vezettek: “Minden öröklődik”, ahogy Turkheimer fogalmazott “A viselkedésgenetika első törvényében”.
Az öröklődés mértéke tulajdonságonként változik, de a legtöbb pszichológiai tulajdonság és rendellenesség esetében jelentős. A skizofrénia körülbelül 50 százalékban öröklődik – vagyis a gének a tulajdonság varianciájának körülbelül 50 százalékáért felelősek egy populációban. Az IQ szintén körülbelül 50 százalékban öröklődik. Az autizmus körülbelül 70 százalékban öröklődik. A Big Five személyiségjegyek öröklődőképessége pedig körülbelül 40-60 százalék között mozog.
Az, hogy egy tulajdonság vagy rendellenesség részben öröklődik, csak a populációs szintű öröklődésről árulkodik; azt nem mondja meg, hogy egy adott személy örökli-e azt. Egyetlen pszichológiai tulajdonság sem öröklődik 100 százalékban – elvégre az egypetéjű ikreknek pontosan ugyanaz a genetikai kódjuk, de mégsem ugyanaz a személy. És egy tulajdonság örökölhetőségének ismerete nem mond semmit a tényleges génekről – vagy a környezeti mechanizmusokról -, amelyek befolyásolják azt. A kutatók csak az 1990-es években és a 2000-es évek elején kezdhették el vizsgálni ezeket a kérdéseket, amikor elérhetővé vált a DNS-genotipizálás.
Először egy gyors alapozás: Az emberi genom körülbelül 3 milliárd bázispárból áll (A, C, T és G nevű kémiai építőelemekből) 23 kromoszómapáron. A genom túlnyomó többsége emberről emberre azonos, de ami a kutatók számára érdekes, azok a különbségek – az úgynevezett egynukleotid-polimorfizmusoknak (SNP-k) nevezett helyek, ahol például egy betűt, ami általában G, T-re cseréltek, vagy egy C-t A-ra – hozzájárulnak faji sokféleségünkhöz.
A kezdeti időkben a DNS-genotipizálás nagyon drága volt. Ezért a pszichológia és más területek kutatói egy ígéretesnek tűnő stratégiához fordultak: Ahelyett, hogy megpróbáltak volna érdekes SNP-ket keresni egy személy teljes genomjában (ami túl sokba kerülne), inkább “jelölt géneket” kerestek – olyan géneket, amelyekről jó okuk volt feltételezni, hogy kapcsolatban állhatnak az általuk vizsgált tulajdonsággal. Egy depresszió iránt érdeklődő kutató például egy vagy két gén SNP-it vizsgálhatta meg, amelyek a szerotonin rendszerben játszottak szerepet.
A remény az volt, hogy ezek a vizsgálatok gyorsan azonosítják “a gént” a depresszió, a figyelemhiányos hiperaktivitási zavar (ADHD), az IQ és sok más tulajdonság és rendellenesség esetében.
“A feltételezés az volt, hogy az egyes génekkel érdekes lenne foglalkozni” – mondja Terrie Moffitt, PhD, a Duke Egyetem pszichológusa, aki az 1990-es években és a 2000-es évek elején génjelöltek vizsgálatain dolgozott.
A stratégia nem vált be. Fokozatosan, ahogy a legtöbb jelölt génvizsgálat nem talált semmi érdekeset (vagy nem sikerült megismételni), a kutatók rájöttek, hogy a probléma az, hogy minden pszichológiai tulajdonság vagy rendellenesség nem csak egy vagy két vagy egy tucat génhez kapcsolódik, hanem több száz vagy akár több ezer génhez, amelyek mindegyike csak kis mértékben járul hozzá a tulajdonság örökölhetőségéhez. Ahhoz, hogy mindezeket az SNP-ket megtaláljuk, nem elég volt csak a jelölt géneket megnézni, hanem az egész genomot át kellett vizsgálni. És mivel az egyes SNP-k hozzájárulása a tulajdonsághoz olyan csekély volt, hogy a releváns SNP-k felkutatásához hatalmas, több százezer emberre kiterjedő alanyállományt kellett vizsgálni.
“Körülbelül 2003-tól 2012-ig mindenki csak ezekre a nagy GWAS-okra várt” – mondja Moffitt.
Végül, ahogy a genotipizálás költségei csökkenni kezdtek, ezek a vizsgálatok lehetővé váltak, majd bőségessé váltak. Az elmúlt körülbelül öt évben a kutatók egyre több és egyre nagyobb GWAS-t végeztek, és több ezer SNP-t azonosítottak, amelyek a személyiséggel, az intelligenciával, a depresszióval és számos más pszichológiai tulajdonsággal és rendellenességgel (és a pszichológián kívül a fizikai tulajdonságokkal és betegségekkel, például az elhízással és a szívbetegségekkel is) állnak kapcsolatban.
Mára egy személy DNS-ének genotipizálása és több százezer SNP keresése kevesebb mint 100 dollárba kerül, és emberek milliói küldtek köpetmintát olyan kereskedelmi cégeknek, mint a 23andMe, hogy személyes genetikai vizsgálatot végezzenek. Az egyik eddigi legnagyobb GWAS-ban a kutatók több mint 1,1 millió ember – köztük a 23andMe ügyfelei, valamint egy másik hatalmas DNS-adatbázisban, a UK Biobankban szereplő emberek – genomját vizsgálták meg, hogy az iskolai végzettséggel összefüggő géneket keressenek. Ebből a hatalmas adatbázisból 1271 SNP-t azonosítottak, amelyek összefüggésben állnak azzal, hogy az emberek hány évet töltöttek iskolában. Az egyes SNP-k önmagukban elenyésző mértékben járultak hozzá, de ha összeadták őket, akkor a minta iskolai végzettségében mutatkozó variancia 13 százalékát magyarázták meg (Nature Genetics, Vol. 50, No. 8, 2018). Szintén tavaly a depresszióval kapcsolatos GWAS meta-analízise – közel 150 000 depressziós és 350 000 kontroll személy bevonásával – 44 gént talált, amelyek összefüggésbe hozhatók a major depressziós zavarral (Nature Genetics, Vol. 50, No. 5, 2018). Egy 135 000 ember bevonásával végzett vizsgálat pedig 35 gént talált az élethosszig tartó kannabiszhasználattal összefüggésbe hozhatónak (Nature Neuroscience, Vol. 21, No. 9, 2018). Ezek csak egy kis minta a GWAS-ok gombamód szaporodó számából.
A poligénes kockázati pontszámok tehát egy módot jelentenek arra, hogy a GWAS-okból származó információkat egy egyénre alkalmazzuk. A “poligénes” azt jelenti, hogy “sok gén”, és ezek a kockázati pontszámok ezt tartalmazzák. Miután genotipizálta egy személy DNS-ét, átfésülheti azt olyan SNP-k után, amelyek – a nagy GWAS-ok révén – kapcsolatba hozhatók egy adott tulajdonsággal. Ezután egyszerűen összeadjuk ezen SNP-k számát a DNS-ben, miközben megfelelően súlyozzuk őket, mivel egyes SNP-k erősebben kapcsolódnak egy tulajdonsághoz, mint mások. Az így kapott szám az adott személy adott tulajdonságra vonatkozó poligénes pontszáma. Ezt általában percentilisben fejezik ki – mint például, hogy ez a személy a 70. percentilisben van a skizofrénia kialakulásának genetikai kockázatában, vagy a 90. percentilisben a tanulmányi teljesítmény tekintetében.
Etikai aknamező
Szóval, mennyit számítanak ezek a pontszámok, és mit mondanak nekünk? A válasz attól függ, kit kérdezünk. Turkheimer, a szkeptikus, nincs lenyűgözve. Jelenleg – mutat rá – a legnagyobb GWAS – az iskolai végzettséggel kapcsolatos – a populációs variancia 13 százalékát képes megmagyarázni az adott tulajdonságban. Más, pszichológiai tulajdonságokkal és rendellenességekkel foglalkozó GWAS-ok kevesebbet magyaráznak – például a skizofrénia esetében a variancia körülbelül 7 százalékát, a depresszió esetében pedig 3 százalékát. Bár ez egyetlen változó esetében jelentős, Turkheimer rámutat, hogy ez jóval kevesebb, mint ezeknek a tulajdonságoknak a tényleges örökölhetősége, amelyről az iker- és örökbefogadási vizsgálatokból már tudtuk, hogy magas.
“Ha valamit is találtunk, az kisebb, mint amire mondjuk 1990-ben számítottunk volna” – mondja. “Nem jósolnak túl jól.”
Plomin viszont, aki magát a poligénes pontszámok “szurkolójának” nevezi, tágan látja a dolgot. Úgy véli, hogy ahogy a GWAS-ok egyre nagyobbak lesznek, és a kutatók finomítják a kockázati pontszámok kiszámításának technikáit, előrejelző képességük tovább fog javulni, egészen magának az öröklődésnek a határáig.
Ez egy technikai nézeteltérés, de a nagyobb vita filozófiai és etikai is.
Plomin úgy véli, hogy ezek a pontszámok felbecsülhetetlen értékűek lesznek a szülők számára, akik útmutatást keresnek gyermekeik neveléséhez, és az emberek számára, akik betekintést keresnek saját erősségeikbe és gyengeségeikbe. Azok a szülők, akiknek a gyermekénél például magas a diszlexia kockázata – egy olyan rendellenesség, amelyet gyakran csak akkor fedeznek fel, amikor a gyermeknek már gondjai vannak az iskolában -, inkább korai olvasási segítséget kaphatnának, és megelőzhetnék a legrosszabb következményeket. Azok az emberek, akik tudják, hogy magas az alkohol vagy más kábítószer-használati zavarok kockázata, jobban odafigyelhetnének arra, hogy korán elkerüljék az alkoholt és a drogokat.
A Turkheimer és mások azonban aggódnak, hogy ezek az előrejelzések veszélyes végjátékot rejtenek magukban. Vegyük például a diszlexia példáját. Minden egyes gyermek esetében, akit a DNS-e alapján helyesen diszlexiásként azonosítottak, számos más gyermek tévesen azonosítható – elvégre a poligénes kockázati pontszámok csak a kockázatot jelzik, nem diagnózisok. Milyen következményekkel jár, ha olyan gyermekeket azonosítunk “magas kockázatúként” olyan rendellenességek miatt, amelyek soha nem alakulnak ki náluk? És egy szélsőségesebb példával élve, mi lenne, ha – ahogy egyesek javasolták – az intelligenciára vonatkozó poligénes kockázati pontszámok részei lennének azoknak a kritériumoknak, amelyek alapján a gyerekeket különböző oktatási utakra – főiskola vagy szakiskola – irányítják? “Az a javaslat, hogy a gyerekeket a poligénes kockázati pontszámuk alapján soroljuk be az iskolákba, pontosan ugyanaz, mintha a szüleik IQ-pontszámai alapján sorolnánk be őket az iskolákba, csak nem olyan jó, mert az előrejelzések nem olyan jók. Számomra ez egy átlátszóan szörnyű eredmény” – mondja Turkheimer.
Tágabb értelemben, ha arra összpontosítunk, hogy a genetika mit mondhat el nekünk az egyéni különbségekről, az olyan világképet alakít ki, amely veszélyesen lebecsüli a környezet fontosságát – mondja Jonathan Kaplan, PhD, az Oregoni Állami Egyetem tudományfilozófusa, aki a viselkedésgenetikai kutatások etikáját tanulmányozza. Ha például arra összpontosítunk, hogy a GWAS mit árul el egy egyén IQ-járól és iskolai végzettségéről, akkor figyelmen kívül hagyhatjuk annak fontosságát, hogy biztonságos, működőképes és jól finanszírozott iskolába járjunk.
“Ez az aggodalom. Nem mintha bármi baj lenne a kutatással, de hajlamos más magyarázatokat olyan módon kiszorítani, ami mélyen problematikus” – mondja.
Kutatási következmények
Ezektől a mély – és fontos – társadalmi következményektől eltekintve a legtöbb kutató egyetért abban, hogy a GWAS és a poligénes kockázati pontszámok egyre hasznosabb kutatási eszközök.
Először is, az orvosi kutatás számára a mentális egészséggel és más rendellenességekkel kapcsolatos több ezer új gén felkutatása új utakat adhat a tudósoknak az új gyógyszerek és más kezelések kereséséhez. Természetesen egykor ez volt a remény a jelölt génvizsgálatok mögött – hogy ha megtaláljuk azt az egy vagy két gént, amely felelős egy rendellenességért, és megvizsgáljuk azokat a rendszereket, amelyekben ezek a gének részt vesznek, többet tudunk meg arról, hogyan kezeljük a rendellenességet. Az a tény, hogy a legtöbb mentális zavarról kiderült, hogy sok gén befolyásolja, jelentősen bonyolította ezt a képet, de nem törölte el.
“Ez segít megérteni a zavarok mögött álló biológiát” – mondja Gerome Breen, PhD, a King’s College London pszichiátriai genetikusa. “A legújabb tanulmányok segítenek kiszélesíteni a gondolkodásunkat és a megközelítésünket, például a depresszió esetében, és más biológiai folyamatokra gondolunk, mint korábban. Ez eltávolíthat minket a szerotonin-domináns megközelítéstől.”
Ez befolyásolhatja azt is, ahogyan a pszichológusok és mások a mentális betegségeket konceptualizálják és kategorizálják. A közelmúltban végzett GWAS-ok például kimutatták, hogy jelentős átfedések vannak a számos különböző mentális zavarban, köztük a skizofréniában, a bipoláris zavarban, az ADHD-ban és a depresszióban szerepet játszó génekben (Science, Vol. 360, No. 6395, 2018). További ilyen eredmények arra késztethetik a pszichológusokat, pszichiátereket és más kutatókat, hogy újragondolják a rendellenességek közötti diagnosztikai megkülönböztetéseket.
Végezetül, a poligénes kockázati pontszámok segíthetnek azoknak a kutatóknak, akik személyre szabott orvoslást szeretnének bevezetni a mentális egészségügyi kezelésbe – segítve a kezelés egyénre szabását. Breent például érdekli, hogy a poligénes kockázati pontszámok hogyan segíthetnek megjósolni a skizofréniában szenvedő betegek kezelésre adott válaszát. Egy tanulmányában bizonyítékot talált arra, hogy az első epizódban pszichózisban szenvedő skizofréniás betegek körében a magasabb poligénes kockázati pontszámmal rendelkezőknél a kezelés előtt nagyobb valószínűséggel fordultak elő depressziós tünetek és alacsonyabb globális funkcionalitás; ugyanakkor a kezelés után a tünetekben nagyobb javulást mutattak az alacsonyabb poligénes kockázati pontszámmal rendelkező betegekhez képest (Translational Psychiatry, Vol. 8, No. 1, 2018).
Steven Hollon, PhD, a Tennessee állambeli Vanderbilt Egyetem pszichológusa, aki évtizedek óta tanulmányozza a depresszió kezelését, izgatott ezektől a lehetőségektől. Az ő háttere nem a genetika, de Breennel és a londoni King’s College pszichológusával, Thalia Eley-vel, PhD-vel közösen dolgoznak ki egy tanulmányt, amely azt vizsgálja, hogy a poligénes kockázati pontszámok hogyan jósolhatják meg a depressziós betegek válaszát egy viselkedéses kezelésre, szemben a gyógyszeres kezeléssel. Szerinte a korábbi kutatások kimutatták, hogy egyes betegek jobban boldogulnak a viselkedéses kezeléssel, mások pedig a gyógyszeres kezeléssel, de jelenleg kevés jó módszer van arra, hogy megjósoljuk, melyik beteg melyik kategóriába fog tartozni. Pályázatukat még nem finanszírozzák, de Hollon nagy reményeket fűz a kutatási módszerhez.
“Húsz évvel ezelőtt ezt el sem tudtuk volna képzelni” – mondja.
A kutatás egy másik irányvonalában a poligénes kockázati pontszámok – talán intuitív módon – a pszichológusok és más társadalomtudósok figyelmét is felkeltették, akik többet szeretnének megtudni arról, hogyan formál bennünket a környezetünk és a génjeink is.
Évtizedekig az ilyen kutatások elvégzésének fő módja az iker- és örökbefogadási vizsgálatok voltak. Ha például arra voltunk kíváncsiak, hogy a szülői nevelés hogyan befolyásolja a gyermekek egy bizonyos kimenetelét, akkor különböző családokban nevelkedett egypetéjű ikreket kereshettünk, és megnézhettük, hogyan különböznek az adott kimenetel tekintetében, vagy összehasonlíthattuk az egypetéjű és a kétpetéjű ikreket. Ez egy hatékony módszer, de korlátozott résztvevői körrel.
A poligén kockázati pontszámok elméletileg azt jelentik, hogy hasonló vizsgálatokat lehetne végezni az általános populációban, a kockázati pontszámokat kovariátorként használva a genetika ellenőrzésére.
Egy tanulmányban például Moffitt, kollégája és házastársa, Avshalom Caspi, PhD, és posztdoktor Jasmin Wertz, PhD, az iskolai végzettségre vonatkozó poligénes kockázati pontszámokat kombinálják az Új-Zélandon és az Egyesült Királyságban hosszú ideje folyó kohorszvizsgálatokkal, hogy megvizsgálják, hogyan befolyásolja a szülői nevelés a gyermekek antiszociális viselkedésének élethosszig tartó kockázatát. (Sok kutatót érdekel, hogy ezeket az iskolai végzettségi pontszámokat más területek tanulmányozására használják, mivel az iskolai végzettségi GWAS az eddigi legnagyobb, és így a legjobb előrejelző erővel rendelkezik.
És mivel az iskolai végzettség olyan sok tulajdonsággal áll kapcsolatban, proxy-ként használható számos olyan tényező tanulmányozására, amelyek statisztikailag kapcsolatban állnak az iskolai végzettséggel, beleértve a bűnelkövetést, a hosszú életet és egyebeket.)
“Fogjuk az anya DNS-ét, és kiszámítjuk az iskolai végzettség genetikai pontszámát” – magyarázza Moffitt. “Ezután megnézzük, hogy milyen intézkedéseket tesz – házi látogatásokat teszünk, és meginterjúvoljuk a szülőket arról, hogy milyen gyakran olvasnak könyveket, ilyesmi”. Ezután megnézik a gyerekek DNS-ét és az eredményeket, például azt, hogy van-e büntetett előéletük. “A viselkedésgenetikusok azt mondanák, hogy persze, az okos gyerekek jól teljesítenek, mert okos szülőknek születnek. De a poligénes kockázati pontszámok ellenőrzésével képesek vagyunk azt mondani, hogy a könyvek olvasása számít, a zeneórák számítanak – teljesen függetlenül a genetikától” – mondja Moffitt.
Az ehhez hasonló tanulmányok rámutatnak a poligénes kockázati pontszámok mint kutatási eszköz széles hatókörére. A Turkheimerhez hasonló szkeptikusok számára éppen ebben rejlik a jelentőségük. “Mindenféle érdekes társadalomtudományt végezhetünk, ha rendelkezünk ezekkel a genetikai becslésekkel” – mondja. Az olyan bajnokok számára, mint Plomin, eközben ezek újabb bizonyítékot jelentenek arra, hogy minden pszichológusnak – még azoknak is, akik soha nem gondoltak arra, hogy a genetikát beépítsék a munkájukba – figyelmet kellene fordítania a területre.
“Minden pszichológusnak meg kellene ragadnia a lehetőséget, hogy a DNS-t beépítse a kutatásába” – mondja Plomin. “Mennyibe kerül, 100 dollárba? Az fMRI talán 500 dollárba kerül óránként. Bármilyen mintát vizsgál egy pszichológus, ha nem gyűjti a DNS-t, igazi rossz szolgálatot tesz magának”.