Hoy en día, casi todos los recién nacidos en un hospital de Estados Unidos reciben un pinchazo en el talón poco después de nacer. El análisis de sangre detecta trastornos físicos raros pero graves, como la anemia de células falciformes y el hipertiroidismo, cuyos peores efectos pueden mitigarse con un tratamiento temprano.
¿Qué pasaría si, además, se enviara una pequeña muestra de la saliva de cada bebé a un laboratorio, donde -por unos pocos dólares- se analizara el ADN del bebé y se obtuviera una multitud de «puntuaciones de riesgo»? No serían diagnósticos, sino pronósticos: Este bebé tiene un riesgo elevado de desarrollar una enfermedad cardíaca dentro de 50 años. Este bebé tiene más probabilidades que la media de sufrir depresión o esquizofrenia algún día. Este bebé puede tener un coeficiente intelectual muy alto, o muy bajo.
El doctor Robert Plomin, psicólogo y genetista del King’s College de Londres, cree que ese futuro está a la vuelta de la esquina, y le da la bienvenida. En artículos académicos y en un nuevo libro, «Blueprint: How DNA Makes Us Who We Are», defiende que en un futuro muy cercano podremos saber, al nacer, algo sobre nuestro riesgo de desarrollar casi todos los rasgos y enfermedades psicológicas y físicas imaginables -nuestras «puntuaciones de riesgo poligénicas»- y que este conocimiento ayudará a los investigadores a desarrollar nuevos tratamientos e intervenciones, y nos ayudará a todos a vivir una vida más acorde con nuestra naturaleza individual.
«En 10 años, se considerará poco ético no hacerlo», predice. «El conocimiento es poder; quien está prevenido está prevenido».
Los críticos, por su parte, consideran que esta visión es a la vez hiperbólica y horripilante, científicamente inverosímil pero también un marasmo de problemas éticos. El psicólogo de la Universidad de Virginia Eric Turkheimer, por ejemplo, se opone a las comparaciones de la bola de cristal y argumenta que las puntuaciones de riesgo poligénico no nos dicen realmente más de lo que podríamos aprender simplemente mirando los rasgos de los padres de una persona.
Lo que es indiscutible, sin embargo, es que a medida que el coste del genotipado del ADN se ha desplomado en la última media década o así, la investigación sobre la genética de los rasgos psicológicos ha crecido exponencialmente. Los investigadores han descubierto miles de variaciones genéticas que contribuyen cada una de ellas con una pequeña gota a nuestra propensión genética a una multitud de rasgos. Y, aunque estas pruebas de ADN puedan decirnos mucho sobre el destino de un recién nacido, ya son una útil herramienta de investigación que está proporcionando nuevos conocimientos sobre cómo interactúan los genes y los entornos, nuevas vías para entender cómo se desarrollan las enfermedades mentales (y otras enfermedades) y nuevos caminos para explorar posibles tratamientos.
Una historia de la herencia
El camino hacia las puntuaciones de riesgo poligénico fue sinuoso. Los científicos llevan más de un siglo estudiando la herencia, desde que Sir Francis Galton propuso utilizar gemelos para ayudar a desentrañar el misterio de la naturaleza frente a la crianza. Décadas de esos estudios sobre gemelos, adopciones y otras familias apuntaban a una conclusión general: «Todo es heredable», como dijo Turkheimer en su «primera ley de la genética del comportamiento»
La cantidad de heredabilidad varía según el rasgo, pero para la mayoría de los rasgos y trastornos psicológicos, es sustancial. La esquizofrenia es heredable en un 50 por ciento, es decir, los genes son responsables del 50 por ciento de la varianza del rasgo en una población. El coeficiente intelectual también es heredable en un 50%. El autismo es heredable en un 70%. Y la heredabilidad de los cinco grandes rasgos de la personalidad oscila entre el 40 y el 60 por ciento.
Pero saber que un rasgo o un trastorno es parcialmente heredable sólo indica la transmisión a nivel de la población; no indica si una persona concreta lo heredará. Ningún rasgo psicológico es heredable al 100 %; después de todo, los gemelos idénticos comparten exactamente el mismo código genético, pero no son la misma persona. Y conocer la heredabilidad de un rasgo no dice nada sobre los genes reales -o los mecanismos ambientales- que influyen en él. Los investigadores no pudieron empezar a indagar en estas cuestiones hasta la década de 1990 y principios de 2000, cuando se dispuso de la determinación del genotipo del ADN.
Primero, una breve introducción: el genoma humano está compuesto por unos 3.000 millones de pares de bases (formados por bloques químicos llamados A, C, T y G) en 23 pares de cromosomas. La mayor parte del genoma es idéntica de una persona a otra, pero lo que interesa a los investigadores son las diferencias -puntos denominados polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en los que, por ejemplo, una letra que suele ser una G se ha cambiado por una T, o una C se ha cambiado por una A- que contribuyen a nuestra diversidad como especie.
En sus inicios, el genotipado del ADN era muy caro. Por ello, los investigadores de psicología y otros campos recurrieron a una estrategia aparentemente prometedora: En lugar de intentar buscar SNPs interesantes en todo el genoma de una persona (lo cual sería demasiado costoso), buscaron «genes candidatos», es decir, genes que tenían buenas razones para pensar que podrían estar relacionados con el rasgo que estaban estudiando. Un investigador interesado en la depresión podría buscar SNPs en uno o dos genes, por ejemplo, que estuvieran implicados en el sistema de la serotonina.
La esperanza era que estos estudios identificaran rápidamente «el gen» de la depresión, el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), el coeficiente intelectual y muchos otros rasgos y trastornos.
«Se partía de la base de que sería interesante trabajar con genes únicos», dice la doctora Terrie Moffitt, psicóloga de la Universidad de Duke que trabajó en estudios de genes candidatos en la década de 1990 y principios de la de 2000.
La estrategia no funcionó. Poco a poco, a medida que la mayoría de los estudios de genes candidatos no encontraban nada interesante (o no se replicaban), los investigadores se dieron cuenta de que el problema era que cada rasgo o trastorno psicológico no estaba vinculado a uno, dos o una docena de genes, sino a cientos o incluso miles, cada uno de los cuales contribuía sólo en una pequeña cantidad a la heredabilidad del rasgo. Para encontrar todos esos SNP, no se podía buscar sólo en los genes candidatos, sino que había que escanear todo el genoma. Y como la cantidad de varianza que cada SNP individual contribuía al rasgo era tan pequeña, había que hacerlo en enormes grupos de sujetos -cientos de miles de personas- para localizar los SNP relevantes.
«Desde aproximadamente 2003 hasta 2012, todo el mundo estaba esperando estos grandes GWAS», dice Moffitt.
Finalmente, cuando el coste del genotipado empezó a bajar, esos estudios se hicieron posibles, y luego abundantes. En los últimos cinco años, los investigadores han llevado a cabo cada vez más GWAS, identificando miles de SNP relacionados con la personalidad, la inteligencia, la depresión y una serie de otros rasgos y trastornos psicológicos (y, fuera de la psicología, con rasgos y enfermedades físicas, como la obesidad y las enfermedades cardíacas).
Hoy en día, el genotipado del ADN de una persona, y la búsqueda de cientos de miles de SNPs, cuesta menos de 100 dólares, y millones de personas han enviado hisopos de saliva a empresas comerciales como 23andMe para hacer pruebas genéticas personales. En uno de los mayores GWAS hasta la fecha, los investigadores examinaron los genomas de más de 1,1 millones de personas -incluidos los clientes de 23andMe, así como las personas de otra enorme base de datos de ADN, el Biobanco del Reino Unido- para buscar genes relacionados con el nivel educativo. Con este enorme conjunto, identificaron 1.271 SNP relacionados con el número de años que la gente había pasado en la escuela. Cada SNP aportó una cantidad minúscula por sí solo, pero cuando se sumaron, explicaron el 13 por ciento de la varianza en el logro educativo en la muestra (Nature Genetics, Vol. 50, Nº 8, 2018). También el año pasado, un meta-análisis de GWAS sobre la depresión, con casi 150.000 personas con depresión y 350.000 controles, encontró 44 genes asociados con el trastorno depresivo mayor (Nature Genetics, Vol. 50, Nº 5, 2018). Y un estudio con 135.000 personas encontró 35 genes asociados al consumo de cannabis a lo largo de la vida (Nature Neuroscience, Vol. 21, Nº 9, 2018). Estos son solo una pequeña muestra del creciente número de GWAS.
Las puntuaciones de riesgo poligénico, entonces, son una forma de tomar la información de los GWAS y aplicarlos a un individuo. «Poligénico» significa «muchos genes», y eso es lo que incluyen estas puntuaciones de riesgo. Una vez que se ha realizado el genotipado del ADN de una persona, se pueden buscar los SNP que -a través de grandes GWAS- se han asociado a un rasgo concreto. A continuación, basta con sumar el número de estos SNP en el ADN, ponderándolos adecuadamente porque algunos SNP están más fuertemente asociados a un rasgo que otros. El número resultante es la puntuación poligénica de la persona para ese rasgo. Suele expresarse en forma de percentil: esta persona se encuentra en el percentil 70 de riesgo genético de desarrollar esquizofrenia, por ejemplo, o en el percentil 90 de rendimiento académico.
Un campo de minas ético
Entonces, ¿qué importancia tienen estas puntuaciones y qué nos dicen? La respuesta depende de a quién se le pregunte. Turkheimer, el escéptico, no está impresionado. Ahora mismo, señala, el mayor GWAS -el del nivel educativo- puede explicar el 13 por ciento de la varianza de la población en ese rasgo. Otros GWAS sobre rasgos y trastornos psicológicos explican menos: aproximadamente el 7% de la varianza en la esquizofrenia y el 3% en la depresión, por ejemplo. Aunque esto es significativo para una sola variable, Turkheimer señala que es mucho menos que la heredabilidad real de estos rasgos, que ya sabíamos por los estudios de gemelos y de adopción que era alta.
«En todo caso, lo que hemos encontrado es menor de lo que habríamos esperado en, digamos, 1990», dice. «No predicen muy bien».
Plomin, por otro lado, que se autodenomina «animador» de los resultados poligénicos, adopta una visión expansiva. Cree que a medida que los GWAS sigan creciendo y los investigadores perfeccionen sus técnicas para calcular las puntuaciones de riesgo, su poder de predicción seguirá mejorando, hasta los límites de la propia heredabilidad.
Este es un desacuerdo técnico, pero el debate más amplio es también filosófico y ético.
Plomin cree que estas puntuaciones tendrán un valor incalculable para los padres que busquen orientación para criar a sus hijos y para las personas que busquen conocer sus propios puntos fuertes y débiles. Por ejemplo, los padres de un niño con alto riesgo de dislexia -un trastorno que a menudo no se descubre hasta que los niños ya tienen problemas en la escuela- podrían conseguir una ayuda temprana para la lectura y evitar las peores consecuencias. Las personas que saben que tienen un alto riesgo de sufrir trastornos por consumo de alcohol u otras sustancias podrían tener más cuidado para evitar el alcohol y las drogas desde el principio.
Pero Turkheimer y otros se preocupan por el peligroso final de estas predicciones. Tomemos el ejemplo de la dislexia, por ejemplo. Por cada niño identificado correctamente como disléxico a través de su ADN, varios otros niños podrían ser identificados erróneamente; después de todo, las puntuaciones de riesgo poligénico sólo indican el riesgo, no son diagnósticos. ¿Cuáles son las consecuencias de identificar a los niños como de «alto riesgo» para trastornos que nunca desarrollan? Y, en un ejemplo más extremo, ¿qué pasaría si, como algunos han sugerido, las puntuaciones de riesgo poligénico para la inteligencia se convirtieran en parte de los criterios utilizados para seguir a los niños en diferentes trayectorias educativas: universidad o escuela de comercio? «La sugerencia de asignar a los niños a escuelas en función de sus puntuaciones de riesgo poligénico es exactamente lo mismo que asignarlos a escuelas en función de las puntuaciones de CI de sus padres, excepto que no es tan bueno, porque las predicciones no son tan buenas. Para mí, ese es un resultado transparentemente terrible», dice Turkheimer.
En términos más generales, centrarse en lo que la genética puede decirnos sobre las diferencias individuales juega a favor de una visión del mundo que descarta peligrosamente la importancia del entorno, dice el doctor Jonathan Kaplan, un filósofo de la ciencia de la Universidad Estatal de Oregón que estudia la ética de la investigación genética del comportamiento. Por ejemplo, centrarse en lo que los GWAS nos dicen sobre el coeficiente intelectual y el nivel educativo de un individuo puede descartar la importancia de asistir a una escuela segura, funcional y bien financiada.
«Esa es la preocupación. No es que haya nada malo en la investigación, sino que tiende a desplazar otras explicaciones de forma profundamente problemática», afirma.
Implicaciones de la investigación
Aparte de estas profundas -e importantes- implicaciones sociales, la mayoría de los investigadores están de acuerdo en que los GWAS y las puntuaciones de riesgo poligénico son herramientas de investigación cada vez más útiles.
En primer lugar, para la investigación médica, localizar miles de nuevos genes relacionados con la salud mental y otros trastornos podría dar a los científicos nuevas vías para buscar nuevos medicamentos y otros tratamientos. Por supuesto, esa era la esperanza que había detrás de los estudios de genes candidatos: que si se encontraban uno o dos genes responsables de un trastorno y se examinaban los sistemas en los que esos genes estaban implicados, aprenderíamos más sobre cómo tratar el trastorno. El hecho de que la mayoría de los trastornos mentales resultaran estar influidos por muchos genes complicó significativamente ese panorama, pero no lo borró.
«Nos ayuda a entender la biología que hay detrás de estos trastornos», dice el doctor Gerome Breen, genetista psiquiátrico del King’s College de Londres. «Los estudios recientes nos están ayudando a ampliar nuestro pensamiento y enfoque, en la depresión por ejemplo, y a pensar en procesos biológicos diferentes a los que teníamos antes. Podría alejarnos del enfoque dominante de la serotonina»
También podría influir en el modo en que los psicólogos y otras personas conceptualizan y categorizan las enfermedades mentales. Recientes GWAS, por ejemplo, han demostrado que hay una superposición significativa en los genes involucrados en muchos trastornos mentales distintos, incluyendo la esquizofrenia, el trastorno bipolar, el TDAH y la depresión (Science, Vol. 360, No. 6395, 2018). Más resultados como estos podrían llevar a psicólogos, psiquiatras y otros investigadores a replantearse las distinciones diagnósticas entre estos trastornos.
Por último, las puntuaciones de riesgo poligénico podrían ayudar a los investigadores que quieren llevar la medicina personalizada al tratamiento de la salud mental, ayudando a adaptar el tratamiento a los individuos. Por ejemplo, Breen está interesado en cómo las puntuaciones de riesgo poligénico podrían ayudar a predecir la respuesta de los pacientes con esquizofrenia al tratamiento. En un estudio, encontró evidencia de que entre los pacientes con esquizofrenia que experimentan un primer episodio de psicosis, aquellos con puntuaciones de riesgo poligénico más altas para el trastorno eran más propensos a tener síntomas depresivos y un funcionamiento global más bajo antes del tratamiento; pero también, tendían a mostrar una mayor mejora en los síntomas después del tratamiento en comparación con los pacientes con puntuaciones de riesgo poligénico más bajas (Translational Psychiatry, Vol. 8, No. 1, 2018).
Steven Hollon, PhD, un psicólogo de la Universidad de Vanderbilt en Tennessee que ha pasado décadas estudiando el tratamiento de la depresión, está entusiasmado con estas posibilidades. Su formación no es en genética, pero está formando equipo con Breen y la psicóloga del King’s College de Londres Thalia Eley, PhD, para idear un estudio que analizará cómo las puntuaciones de riesgo poligénico podrían predecir las respuestas de los pacientes con depresión a un tratamiento conductual frente a la medicación. Investigaciones anteriores, dice, han demostrado que a algunos pacientes les va mejor el tratamiento conductual y a otros la medicación, pero en este momento hay pocas formas buenas de predecir qué pacientes entrarán en cada categoría. Su propuesta de subvención aún no está financiada, pero Hollon tiene grandes esperanzas en el método de investigación.
«Hace veinte años, no podríamos haber imaginado esto», dice.
En otra línea de investigación, las puntuaciones de riesgo poligénico también han captado -quizá de forma contraintuitiva- la atención de psicólogos y otros científicos sociales que quieren saber más sobre cómo nos condicionan nuestros entornos, además de nuestros genes.
Durante décadas, la principal forma de llevar a cabo este tipo de investigación era a través de estudios de gemelos y de adopción. Si se quería saber cómo afectaba la crianza a un resultado concreto en los niños, por ejemplo, se podían buscar gemelos idénticos criados en familias diferentes y ver cómo diferían en ese resultado, o se podían comparar gemelos idénticos con fraternos. Es un método eficaz, pero con un grupo de participantes limitado.
Las puntuaciones de riesgo poligénico, en teoría, significan que se podrían realizar estudios similares en la población general, utilizando las puntuaciones de riesgo como covariable para controlar la genética.
Por ejemplo, en un estudio, Moffitt, su colega y cónyuge Avshalom Caspi, PhD, y la postdoc Jasmin Wertz, PhD, están combinando las puntuaciones de riesgo poligénico para el logro educativo con estudios de cohorte de larga duración en Nueva Zelanda y el Reino Unido para observar cómo la crianza afecta al riesgo de comportamiento antisocial de los niños a lo largo de su vida. (Muchos investigadores están interesados en utilizar estas puntuaciones de logro educativo para estudiar otras áreas porque el GWAS de logro educativo es el más grande hasta la fecha y, por lo tanto, tiene el mejor poder de predicción.
Y como el logro educativo está relacionado con tantos rasgos, puede utilizarse como sustituto para estudiar muchos factores que están estadísticamente relacionados con el nivel de educación, incluyendo el comportamiento criminal, la longevidad y más.)
«Tomamos el ADN de la madre y calculamos la puntuación genética de logro educativo», explica Moffitt. «Luego miramos las medidas de lo que está haciendo: hacemos visitas a domicilio y entrevistamos a los padres sobre la frecuencia con la que leen libros, ese tipo de cosas». Luego miran el ADN de los niños y los resultados, como por ejemplo si tienen antecedentes penales. «Los genetistas conductuales dirían que los niños inteligentes son buenos porque nacen de padres inteligentes. Pero lo que podemos hacer al controlar las puntuaciones de riesgo poligénico es decir que la lectura de libros es importante, las lecciones de música son importantes, aparte de la genética», dice Moffitt.
Estudios como éste señalan el amplio alcance de las puntuaciones de riesgo poligénico como herramienta de investigación. Para los escépticos como Turkheimer, ahí radica su importancia. «Hay todo tipo de ciencia social interesante que se puede hacer cuando se tienen estas estimaciones genéticas», dice. Para defensores como Plomin, en cambio, son una prueba más de que todos los psicólogos -incluso los que nunca han considerado integrar la genética en su trabajo- deberían prestar atención a este campo.
«Todos los psicólogos deberían aprovechar la oportunidad de incorporar el ADN a su investigación», dice Plomin. «¿Cuánto cuesta, 100 dólares? La fMRI cuesta quizá 500 dólares la hora. Cualquier muestra que estudie un psicólogo, si no recoge el ADN, se está haciendo un verdadero flaco favor.»