Oggi, quasi ogni neonato in un ospedale degli Stati Uniti riceve una puntura al tallone subito dopo la nascita. L’esame del sangue serve a individuare disturbi fisici rari ma gravi, come l’anemia falciforme e l’ipertiroidismo, i cui effetti peggiori possono essere attenuati con un trattamento precoce.
E se, inoltre, un piccolo campione di saliva di ogni bambino fosse inviato a un laboratorio, dove – per pochi dollari – il DNA del bambino fosse analizzato e restituito con una moltitudine di “punteggi di rischio”? Queste non sarebbero diagnosi, ma prognosi: Questo bambino è ad alto rischio di sviluppare malattie cardiache tra 50 anni. Questo bambino ha più probabilità della media di soffrire di depressione o schizofrenia un giorno. Questo bambino potrebbe avere un QI molto alto o basso.
Robert Plomin, PhD, psicologo e genetista al King’s College di Londra, pensa che il futuro sia proprio dietro l’angolo, e lo accoglie con favore. In articoli accademici e in un nuovo libro, “Blueprint: How DNA Makes Us Who We Are”, egli sostiene che in un futuro molto prossimo, saremo in grado di sapere, alla nascita, qualcosa sul nostro rischio di sviluppare quasi tutti i tratti psicologici e fisici immaginabili e le malattie – i nostri “punteggi di rischio poligenico” – e che questa conoscenza aiuterà i ricercatori a sviluppare nuovi trattamenti e interventi, e aiuterà tutti noi a vivere una vita migliore in linea con la nostra natura individuale.
“In 10 anni, sarà visto come immorale non farlo”, egli prevede. “
I critici, nel frattempo, vedono questa visione sia iperbolica che terrificante, scientificamente implausibile ma anche una palude di problemi etici. Lo psicologo dell’Università della Virginia Eric Turkheimer, PhD, per esempio, si oppone ai confronti con la sfera di cristallo e sostiene che i punteggi di rischio poligenico non ci dicono davvero più di quanto potremmo già imparare semplicemente guardando i tratti dei genitori di una persona.
Quello che è indiscutibile, però, è che mentre il costo della genotipizzazione del DNA è sceso nell’ultimo mezzo decennio circa, la ricerca sulla genetica dei tratti psicologici è cresciuta esponenzialmente. I ricercatori hanno scoperto migliaia di variazioni genetiche che contribuiscono ciascuna una piccola goccia alla nostra propensione genetica a una moltitudine di tratti. E, se questi test del DNA possono dirci molto sul destino di un singolo neonato, sono già un utile strumento di ricerca che sta fornendo nuove intuizioni su come i geni e gli ambienti interagiscono, nuove strade per capire come le malattie mentali (e altre malattie) si sviluppano e nuovi percorsi per esplorare potenziali trattamenti.
Una storia dell’ereditarietà
La strada per i punteggi di rischio poligenico era tortuosa. Gli scienziati hanno studiato l’ereditarietà per più di un secolo, da quando Sir Francis Galton ha proposto di usare i gemelli per aiutare a districare il mistero della natura contro l’educazione. Decenni di questi studi sui gemelli, sulle adozioni e su altre famiglie hanno portato a una conclusione generale: “Tutto è ereditabile”, come disse Turkheimer nella sua “prima legge della genetica comportamentale”
La quantità di ereditabilità varia a seconda del tratto, ma per la maggior parte dei tratti psicologici e dei disturbi, è sostanziale. La schizofrenia è circa il 50 per cento ereditabile, cioè i geni rappresentano circa il 50 per cento della varianza del tratto in una popolazione. Anche il QI è ereditabile al 50%. L’autismo è circa il 70 per cento ereditabile. E l’ereditabilità dei tratti di personalità Big Five varia da circa il 40 al 60 per cento.
Ma sapere che un tratto o un disturbo è in parte ereditabile vi dice solo la trasmissione a livello di popolazione; non vi dice se una particolare persona lo erediterà. Nessun tratto psicologico è ereditabile al 100% – dopo tutto, i gemelli identici condividono esattamente lo stesso codice genetico, ma non sono la stessa persona. E conoscere l’ereditabilità di un tratto non dice nulla sui geni effettivi – o sui meccanismi ambientali – che lo influenzano. I ricercatori hanno potuto iniziare a sondare queste domande solo negli anni ’90 e nei primi anni 2000, quando la genotipizzazione del DNA è diventata disponibile.
Prima di tutto, un rapido primer: il genoma umano è composto da circa 3 miliardi di coppie di basi (costituite da blocchi chimici chiamati A, C, T e G) su 23 coppie di cromosomi. La maggior parte del genoma è identica da persona a persona, ma ciò che è interessante per i ricercatori sono le differenze – punti chiamati polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs) dove, per esempio, una lettera che di solito è una G è stata scambiata per una T, o una C è stata scambiata per una A – che contribuiscono alla nostra diversità come specie.
Nei suoi primi giorni, la genotipizzazione del DNA era molto costosa. Così, i ricercatori in psicologia e altri campi si sono rivolti a una strategia apparentemente promettente: Piuttosto che provare a cercare SNPs interessanti in tutto il genoma di una persona (che sarebbe costato troppo), hanno cercato “geni candidati” – geni che avevano buone ragioni per pensare che potessero essere collegati al tratto che stavano studiando. Un ricercatore interessato alla depressione potrebbe cercare SNPs su uno o due geni, per esempio, che sono coinvolti nel sistema della serotonina.
La speranza era che questi studi avrebbero rapidamente identificato “il gene” per la depressione, il disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD), il QI e molti altri tratti e disturbi.
“Il presupposto era che i singoli geni sarebbero stati interessanti su cui lavorare”, dice Terrie Moffitt, PhD, uno psicologo della Duke University che ha lavorato su studi di geni candidati negli anni ’90 e primi anni 2000.
La strategia non ha funzionato. A poco a poco, dato che la maggior parte degli studi sui geni candidati non riusciva a trovare nulla di interessante (o non riusciva a replicarsi), i ricercatori si resero conto che il problema era che ogni tratto psicologico o disturbo non era legato a uno o due o una dozzina di geni, ma a centinaia o addirittura migliaia, ognuno dei quali contribuiva solo in minima parte all’ereditabilità del tratto. Per trovare tutti questi SNPs, non si poteva solo guardare sui geni candidati, ma si doveva scansionare l’intero genoma. E poiché la quantità di varianza che ogni singolo SNP contribuiva al tratto era così piccola, bisognava farlo attraverso enormi pool di soggetti – centinaia di migliaia di persone – per individuare gli SNPs rilevanti.
“Dal 2003 al 2012 circa, tutti stavano solo aspettando questi grandi GWAS”, dice Moffitt.
Finalmente, quando il costo della genotipizzazione ha cominciato a scendere, questi studi sono diventati possibili, poi abbondanti. Negli ultimi cinque anni o giù di lì, i ricercatori hanno condotto sempre più e sempre più grandi GWAS, identificando migliaia di SNPs collegati con la personalità, l’intelligenza, la depressione e una serie di altri tratti psicologici e disturbi (e, al di fuori della psicologia, con tratti fisici e malattie, come l’obesità e malattie cardiache, anche).
Oggi, genotipizzare il DNA di una persona, e cercare centinaia di migliaia di SNPs, costa meno di 100 dollari, e milioni di persone hanno inviato tamponi di saliva a società commerciali come 23andMe per fare test genetici personali. In uno dei più grandi GWAS fino ad oggi, i ricercatori hanno esaminato i genomi di più di 1,1 milioni di persone – compresi i clienti 23andMe così come le persone in un altro enorme database del DNA, la UK Biobank – per cercare i geni legati al livello di istruzione. Con questo enorme pool, hanno identificato 1.271 SNPs legati a quanti anni le persone avevano trascorso a scuola. Ogni SNP ha contribuito una quantità minuscola da solo, ma quando sommati, hanno spiegato il 13% della varianza nei risultati scolastici nel campione (Nature Genetics, Vol. 50, No. 8, 2018). Sempre l’anno scorso, una meta-analisi di GWAS sulla depressione, con quasi 150.000 persone con depressione e 350.000 controlli, ha trovato 44 geni associati al disturbo depressivo maggiore (Nature Genetics, Vol. 50, No. 5, 2018). E uno studio con 135.000 persone ha trovato 35 geni associati al consumo di cannabis nel corso della vita (Nature Neuroscience, Vol. 21, No. 9, 2018). Questi sono solo un piccolo campione del numero crescente di GWAS.
I punteggi di rischio poligenico, quindi, sono un modo per prendere le informazioni dai GWAS e applicarle a un individuo. “Poligenico” significa “molti geni”, e questo è ciò che questi punteggi di rischio includono. Una volta genotipizzato il DNA di una persona, si può passare al pettine per gli SNPs che sono stati associati a un particolare tratto attraverso grandi GWAS. Poi si aggiunge semplicemente il numero di questi SNP nel DNA, mentre li si pondera adeguatamente perché alcuni SNP sono più fortemente associati a un tratto rispetto ad altri. Il numero risultante è il punteggio poligenico della persona per quel tratto. Di solito è espresso come un percentile – ad esempio, questa persona è nel 70° percentile di rischio genetico per sviluppare la schizofrenia, o nel 90° percentile per il rendimento scolastico.
Un campo minato etico
Quindi, quanto contano questi punteggi e cosa ci dicono? La risposta dipende da chi si chiede. Turkheimer, lo scettico, non è impressionato. In questo momento, fa notare, il più grande GWAS – quello sul livello di istruzione – può spiegare il 13% della varianza della popolazione in quel tratto. Altri GWAS su tratti psicologici e disturbi spiegano meno – circa il 7 per cento della varianza nella schizofrenia e il 3 per cento nella depressione, per esempio. Anche se questo è significativo per una singola variabile, Turkheimer sottolinea che è molto meno dell’effettiva ereditabilità di questi tratti, che sapevamo già dagli studi sui gemelli e sull’adozione che era alta.
“Semmai, quello che abbiamo trovato è più piccolo di quello che ci saremmo aspettati, diciamo, nel 1990”, dice. “Non predicono molto bene.”
Plomin, d’altra parte, che si definisce un “cheerleader” per i punteggi poligenici, ha una visione espansiva. Crede che man mano che i GWAS continuano a diventare più grandi e i ricercatori affinano le loro tecniche per calcolare i punteggi di rischio, il loro potere predittivo continuerà a migliorare, fino ai limiti dell’ereditabilità stessa.
Questo è un disaccordo tecnico, ma il dibattito più ampio è anche filosofico ed etico.
Plomin crede che questi punteggi saranno preziosi per i genitori che cercano una guida per crescere i loro figli, e per le persone che cercano di capire i propri punti di forza e le proprie debolezze. I genitori con un bambino ad alto rischio di dislessia, per esempio – un disturbo che spesso non viene scoperto finché i bambini non hanno già problemi a scuola – potrebbero invece ottenere un aiuto precoce per la lettura e prevenire le conseguenze peggiori. Le persone che sanno di essere ad alto rischio per l’alcol o altri disturbi da uso di sostanze potrebbero fare più attenzione ad evitare presto l’alcol e le droghe.
Ma Turkheimer e altri si preoccupano di un finale pericoloso per queste previsioni. Prendiamo l’esempio della dislessia, per esempio. Per ogni bambino correttamente identificato come dislessico attraverso il suo DNA, molti altri bambini potrebbero essere identificati erroneamente – dopo tutto, i punteggi di rischio poligenico indicano solo il rischio, non sono diagnosi. Quali sono le conseguenze dell’identificazione dei bambini come “ad alto rischio” per disturbi che non sviluppano mai? E, in un esempio più estremo, cosa succederebbe se, come alcuni hanno suggerito, i punteggi di rischio poligenico per l’intelligenza diventassero parte dei criteri utilizzati per tracciare i bambini in diversi percorsi educativi – college o scuola professionale? “Il suggerimento di mettere i bambini nelle scuole in base ai loro punteggi di rischio poligenico è esattamente lo stesso che assegnarli alle scuole in base ai punteggi del QI dei loro genitori, solo che non è così buono, perché le previsioni non sono così buone. Per me, questo è un risultato trasparentemente terribile”, dice Turkheimer.
Più in generale, concentrarsi su ciò che la genetica può dirci sulle differenze individuali gioca in una visione del mondo che sconta pericolosamente l’importanza dell’ambiente, dice Jonathan Kaplan, PhD, un filosofo della scienza alla Oregon State University che studia l’etica della ricerca genetica comportamentale. Per esempio, concentrandosi su ciò che i GWAS ci dicono sul QI e sui risultati scolastici di un individuo può scontare l’importanza di frequentare una scuola sicura, funzionale e ben finanziata.
“Questa è la preoccupazione. Non è che ci sia qualcosa di sbagliato nella ricerca, ma tende ad escludere altre spiegazioni in modi che sono profondamente problematici”, dice.
Implicazioni della ricerca
Queste profonde e importanti implicazioni sociali a parte, la maggior parte dei ricercatori concorda sul fatto che i GWAS e i punteggi di rischio poligenico sono strumenti di ricerca sempre più utili.
In primo luogo, per la ricerca medica, individuare migliaia di nuovi geni legati alla salute mentale e ad altri disturbi potrebbe dare agli scienziati nuove strade per cercare nuovi farmaci e altri trattamenti. Naturalmente, questa era una volta la speranza dietro gli studi sui geni candidati – che trovando uno o due geni responsabili di un disturbo e guardando i sistemi in cui quei geni erano coinvolti, avremmo imparato di più su come trattare il disturbo. Il fatto che la maggior parte dei disturbi mentali si è rivelato essere influenzato da molti geni ha complicato significativamente quel quadro, ma non lo ha cancellato.
“Ci aiuta a capire la biologia dietro questi disturbi”, dice Gerome Breen, PhD, un genetista psichiatrico al King’s College di Londra. “Gli studi recenti ci stanno aiutando ad ampliare il nostro pensiero e il nostro approccio, nella depressione per esempio, e a pensare a processi biologici diversi da quelli che avevamo prima. Potrebbe allontanarci dall’approccio dominante della serotonina.”
Potrebbe anche influenzare il modo in cui gli psicologi e altri concettualizzano e categorizzano la malattia mentale. Recenti GWAS, ad esempio, hanno dimostrato che c’è una significativa sovrapposizione nei geni coinvolti in molti distinti disturbi mentali, tra cui schizofrenia, disturbo bipolare, ADHD e depressione (Scienza, Vol. 360, n. 6395, 2018). Più risultati come questi potrebbero portare psicologi, psichiatri e altri ricercatori a ripensare le distinzioni diagnostiche tra questi disturbi.
Infine, i punteggi di rischio poligenico potrebbero aiutare i ricercatori che vogliono portare la medicina personalizzata al trattamento della salute mentale, aiutando a personalizzare il trattamento agli individui. Per esempio, Breen è interessato a come i punteggi di rischio poligenico potrebbero aiutare a prevedere la risposta dei pazienti schizofrenici al trattamento. In uno studio, ha trovato prove che tra i pazienti schizofrenici che sperimentano la psicosi del primo episodio, quelli con punteggi di rischio poligenico più alti per il disturbo avevano più probabilità di avere sintomi depressivi e un funzionamento globale più basso prima del trattamento; ma anche, tendevano a mostrare più miglioramento dei sintomi dopo il trattamento rispetto ai pazienti con punteggi di rischio poligenico più bassi (Translational Psychiatry, Vol. 8, No. 1, 2018).
Steven Hollon, PhD, uno psicologo della Vanderbilt University in Tennessee che ha passato decenni a studiare il trattamento della depressione, è eccitato da queste possibilità. Il suo background non è nella genetica, ma sta collaborando con Breen e la psicologa del King’s College di Londra Thalia Eley, PhD, per ideare uno studio che esaminerà come i punteggi di rischio poligenico potrebbero predire le risposte dei pazienti depressi a un trattamento comportamentale rispetto ai farmaci. La ricerca precedente, dice, ha dimostrato che alcuni pazienti fanno meglio con il trattamento comportamentale e altri con i farmaci, ma in questo momento, ci sono pochi modi buoni per prevedere quali pazienti cadranno in quale categoria. La loro proposta di sovvenzione non è ancora finanziata, ma Hollon ha grandi speranze per il metodo di ricerca.
“Venti anni fa, non avremmo potuto immaginare questo”, dice.
In un’altra linea di ricerca, i punteggi di rischio poligenico hanno anche – forse contro intuitivamente – catturato l’attenzione degli psicologi e di altri scienziati sociali che vogliono capire di più su come siamo modellati dai nostri ambienti oltre che dai nostri geni.
Per decenni, il modo principale per condurre tale ricerca è stato attraverso studi su gemelli e adozioni. Se si voleva sapere come l’educazione influenzasse un particolare risultato nei bambini, per esempio, si potevano cercare gemelli identici cresciuti in famiglie diverse e vedere come differivano su quel risultato, o si potevano confrontare gemelli identici con gemelli fraterni. È un metodo efficace, ma con un pool di partecipanti limitato.
I punteggi di rischio poligenico, in teoria, significano che si potrebbero eseguire studi simili nella popolazione generale, utilizzando i punteggi di rischio come covariante per controllare la genetica.
Per esempio, in uno studio, Moffitt, il suo collega e coniuge Avshalom Caspi, PhD, e il postdoc Jasmin Wertz, PhD, stanno combinando i punteggi di rischio poligenico per il livello di istruzione con studi di coorte di lunga durata in Nuova Zelanda e nel Regno Unito per guardare a come la genitorialità influenza il rischio di comportamento antisociale dei bambini nel corso della vita. (Molti ricercatori sono interessati a utilizzare questi punteggi di livello di istruzione per studiare altre aree perché il GWAS del livello di istruzione è il più grande fino ad oggi, e quindi ha il miglior potere predittivo.
E poiché il livello di istruzione è legato a così tanti tratti, può essere usato come un proxy per studiare molti fattori che sono statisticamente legati al livello di istruzione, tra cui il comportamento criminale, la longevità e altro.)
“Prendiamo il DNA della madre e calcoliamo il punteggio genetico del livello di istruzione”, spiega Moffitt. “Poi guardiamo le misure di ciò che sta facendo – facciamo visite a domicilio e intervistiamo i genitori su quanto spesso leggono libri, quel genere di cose”. Poi guardano il DNA dei bambini e i risultati, come ad esempio se hanno una fedina penale. “I genetisti comportamentali direbbero: certo, i bambini intelligenti vanno bene perché sono nati da genitori intelligenti. Ma quello che siamo in grado di fare controllando i punteggi di rischio poligenico è dire che la lettura di libri conta, le lezioni di musica contano – a prescindere dalla genetica”, dice Moffitt.
Studi come questo indicano l’ampia portata dei punteggi di rischio poligenico come strumento di ricerca. Per gli scettici come Turkheimer, è lì che si trova la loro importanza. “C’è ogni tipo di scienza sociale interessante che si può fare quando si hanno queste stime genetiche”, dice. Per i campioni come Plomin, nel frattempo, sono un’ulteriore prova che tutti gli psicologi – anche quelli che non hanno mai considerato l’integrazione della genetica nel loro lavoro – dovrebbero prestare attenzione al campo.
“Tutti gli psicologi dovrebbero cogliere l’opportunità di incorporare il DNA nella vostra ricerca”, dice Plomin. “Costa quanto, 100 dollari? La fMRI costa forse 500 dollari all’ora. Qualsiasi campione che uno psicologo studia, se non si raccoglie il DNA, si sta facendo un vero disservizio”.