Vandaag de dag krijgt bijna elke pasgeborene in een Amerikaans ziekenhuis kort na de geboorte een hielprik. Deze bloedtest spoort zeldzame maar ernstige lichamelijke aandoeningen op, zoals sikkelcelanemie en hyperthyreoïdie, waarvan de ergste gevolgen met een vroege behandeling kunnen worden beperkt.
Wat als daarnaast een klein monster speeksel van elke baby naar een laboratorium zou worden gestuurd, waar voor slechts een paar dollar het DNA van de baby zou worden geanalyseerd en een groot aantal “risicoscores” zou worden gegeven? Dit zouden geen diagnoses zijn, maar prognoses: Deze baby loopt een verhoogd risico om over 50 jaar een hartziekte te krijgen. Deze baby heeft meer dan gemiddeld kans om op een dag aan depressie of schizofrenie te lijden. Deze baby kan een zeer hoog IQ hebben – of een laag IQ.
Robert Plomin, PhD, een psycholoog en geneticus aan het King’s College in Londen, denkt dat die toekomst net om de hoek ligt, en hij juicht het toe. In academische papers en in een nieuw boek, “Blueprint: How DNA Makes Us Who We Are,” stelt hij dat we in de zeer nabije toekomst in staat zullen zijn om bij de geboorte iets te weten over ons risico op het ontwikkelen van bijna elke denkbare psychologische en fysieke eigenschap en ziekte – onze “polygene risicoscores” – en dat deze kennis onderzoekers zal helpen bij het ontwikkelen van nieuwe behandelingen en interventies, en ons allemaal zal helpen een leven te leiden dat beter aansluit bij onze individuele aard.
“Over 10 jaar zal het worden gezien als onethisch om het niet te doen,” voorspelt hij. “Kennis is macht; gewaarschuwd is voor gewaarschuwd.”
Critici, ondertussen, zien die visie als zowel hyperbolisch als huiveringwekkend-wetenschappelijk ongeloofwaardig, maar ook een moeras van ethische problemen. De psycholoog Eric Turkheimer, PhD van de Universiteit van Virginia, maakt bijvoorbeeld bezwaar tegen de kristallen bol vergelijkingen en stelt dat polygene risicoscores ons niet echt meer vertellen dan wat we al te weten kunnen komen door simpelweg te kijken naar de eigenschappen van iemands ouders.
Wat echter onbetwistbaar is, is dat naarmate de kosten van DNA-genotypering in de afgelopen tien jaar zijn gedaald, het onderzoek naar de genetica van psychologische eigenschappen exponentieel is gegroeid. Onderzoekers hebben duizenden genetische variaties ontdekt die elk een klein beetje bijdragen aan onze genetische neiging tot een veelheid van eigenschappen. En of deze DNA-tests ons nu veel kunnen vertellen over het lot van een individuele pasgeborene, ze zijn nu al een nuttig onderzoeksinstrument dat nieuwe inzichten verschaft in de wisselwerking tussen genen en omgeving, nieuwe wegen om te begrijpen hoe geestesziekten (en andere ziekten) zich ontwikkelen en nieuwe paden om potentiële behandelingen te onderzoeken.
Een geschiedenis van erfelijkheid
De weg naar polygene risicoscores was kronkelig. Wetenschappers bestuderen erfelijkheid al meer dan een eeuw, sinds Sir Francis Galton voorstelde om tweelingen te gebruiken om het mysterie van nature versus nurture te ontrafelen. Tientallen jaren van die tweeling-, adoptie- en andere familiestudies wezen op één algemene conclusie: “Alles is erfelijk”, zoals Turkheimer het uitdrukte in zijn “eerste wet van de gedragsgenetica.”
De mate van erfelijkheid varieert per eigenschap, maar voor de meeste psychologische eigenschappen en stoornissen is die aanzienlijk. Schizofrenie is voor ongeveer 50 procent erfelijk, dat wil zeggen dat genen verantwoordelijk zijn voor ongeveer 50 procent van de variatie in de eigenschap binnen een populatie. IQ is ook ongeveer 50 procent overerfbaar. Autisme is voor ongeveer 70 procent erfelijk. En de overerfbaarheid van de Big Five persoonlijkheidskenmerken varieert van ongeveer 40 tot 60 procent.
Maar de wetenschap dat een eigenschap of stoornis gedeeltelijk overerfbaar is, zegt je alleen iets over de overdracht op populatieniveau; het zegt je niet of een bepaalde persoon het zal erven. Geen enkele psychologische eigenschap is 100 procent overerfbaar – identieke tweelingen delen immers exact dezelfde genetische code, maar zijn niet dezelfde persoon. En als je de overerfbaarheid van een eigenschap kent, zegt dat nog niets over de werkelijke genen of de omgevingsmechanismen die van invloed zijn. Onderzoekers konden deze vragen pas beginnen te onderzoeken in de jaren 1990 en begin 2000, toen DNA-genotypering beschikbaar werd.
Eerst een korte inleiding: Het menselijk genoom bestaat uit ongeveer 3 miljard basenparen (opgebouwd uit chemische bouwstenen genaamd A, C, T en G) op 23 paar chromosomen. Het overgrote deel van het genoom is identiek van persoon tot persoon, maar wat interessant is voor onderzoekers zijn de verschillen-spots genaamd single-nucleotide polymorphisms (SNPs) waar, bijvoorbeeld, een letter die normaal een G is is verwisseld voor een T, of een C is verwisseld voor een A-die bijdragen aan onze diversiteit als een soort.
In de begindagen, was DNA-genotypering erg duur. Dus wendden onderzoekers in de psychologie en andere gebieden zich tot een schijnbaar veelbelovende strategie: In plaats van te zoeken naar interessante SNP’s in het hele genoom van een persoon (wat te veel zou kosten), keken ze naar “kandidaatgenen” – genen waarvan ze goede redenen hadden om te denken dat ze verband zouden kunnen houden met de eigenschap die ze bestudeerden. Een onderzoeker die geïnteresseerd is in depressie zou bijvoorbeeld kunnen kijken naar SNP’s op een of twee genen die betrokken zijn bij het serotoninesysteem.
De hoop was dat deze studies snel “het gen” zouden identificeren voor depressie, attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD), IQ en vele andere eigenschappen en stoornissen.
“De veronderstelling was dat enkelvoudige genen interessant zouden zijn om aan te werken,” zegt Terrie Moffitt, PhD, een psycholoog aan de Duke University die in de jaren 1990 en begin 2000 aan kandidaat-genstudies werkte.
De strategie bleek niet te werken. Geleidelijk aan, toen de meeste kandidaat genstudies niets interessants vonden (of niet konden repliceren), realiseerden onderzoekers zich dat het probleem was dat elke psychologische eigenschap of stoornis niet gelinkt was aan slechts één of twee of een dozijn genen – maar aan honderden of zelfs duizenden, waarvan elk slechts een heel klein beetje bijdroeg tot de erfelijkheid van de eigenschap. Om al die SNP’s te vinden, kon je niet alleen naar kandidaat-genen kijken, maar moest je het hele genoom scannen. En omdat de hoeveelheid variantie die elke individuele SNP bijdroeg aan de eigenschap zo minuscuul was, zou je dat moeten doen over enorme groepen proefpersonen – honderdduizenden mensen – om de relevante SNP’s te vinden.
“Van ongeveer 2003 tot 2012 wachtte iedereen gewoon op deze grote GWAS ,” zegt Moffitt.
Ten slotte, toen de kosten van genotypering begonnen te dalen, werden deze studies mogelijk en vervolgens overvloedig. In de afgelopen vijf jaar hebben onderzoekers steeds meer en steeds grotere GWAS uitgevoerd en duizenden SNP’s geïdentificeerd die verband houden met persoonlijkheid, intelligentie, depressie en een groot aantal andere psychologische eigenschappen en aandoeningen (en, buiten de psychologie, ook met lichamelijke eigenschappen en ziekten, zoals obesitas en hartziekten).
Heden ten dage kost het genotyperen van iemands DNA, en het zoeken naar honderdduizenden SNP’s, minder dan $ 100, en miljoenen mensen hebben spuugstaafjes naar commerciële bedrijven zoals 23andMe gestuurd om persoonlijke genetische tests te doen. In een van de grootste GWAS tot nu toe onderzochten onderzoekers het genoom van meer dan 1,1 miljoen mensen – waaronder 23andMe-klanten en mensen in een andere enorme DNA-databank, de UK Biobank – om te zoeken naar genen die verband houden met onderwijsniveau. Met deze enorme pool identificeerden ze 1.271 SNP’s die verband hielden met het aantal jaren dat mensen op school hadden doorgebracht. Elke SNP droeg op zichzelf een minuscuul bedrag bij, maar wanneer ze bij elkaar werden opgeteld, verklaarden ze 13 procent van de variantie in opleidingsniveau in de steekproef (Nature Genetics, Vol. 50, No. 8, 2018). Ook vorig jaar vond een meta-analyse van GWAS over depressie, met bijna 150.000 mensen met depressie en 350.000 controles, 44 genen die geassocieerd zijn met een depressieve stoornis (Nature Genetics, Vol. 50, No. 5, 2018). En een studie met 135.000 mensen vond 35 genen geassocieerd met levenslang cannabisgebruik (Nature Neuroscience, Vol. 21, No. 9, 2018). Dit zijn slechts een kleine greep uit het als paddenstoelen uit de grond schietende aantal GWAS.
Polygene risicoscores zijn dus een manier om de informatie uit GWAS te nemen en toe te passen op een individu. “Polygeen’ betekent ‘veel genen’, en dat is wat deze risicoscores omvatten. Zodra je het DNA van een persoon genotypeert, kun je het doorkammen op SNP’s die – via grote GWAS – geassocieerd zijn met een bepaalde eigenschap. Vervolgens telt u gewoon het aantal van deze SNP’s in het DNA op, waarbij u ze naar behoren weegt omdat sommige SNP’s sterker met een eigenschap geassocieerd zijn dan andere. Het resulterende getal is de polygene score van de persoon voor die eigenschap. Het wordt meestal uitgedrukt als een percentiel: deze persoon zit bijvoorbeeld in het 70e percentiel van het genetische risico om schizofrenie te ontwikkelen, of in het 90e percentiel voor academische prestaties.
Een ethisch mijnenveld
Dus, hoeveel doen deze scores ertoe en wat vertellen ze ons? Het antwoord hangt af van wie je het vraagt. Turkheimer, de scepticus, is niet onder de indruk. Hij wijst erop dat de grootste GWAS – die over opleidingsniveau – op dit moment 13 procent van de variantie in die eigenschap kan verklaren. Andere GWAS over psychologische eigenschappen en stoornissen verklaren minder – ongeveer 7 procent van de variantie in schizofrenie en 3 procent in depressie, bijvoorbeeld. Hoewel dat significant is voor een enkele variabele, wijst Turkheimer erop dat het veel minder is dan de werkelijke erfelijkheid van deze eigenschappen, waarvan we al wisten uit tweeling- en adoptiestudies dat die hoog was.
“Als er iets is, is wat we hebben gevonden kleiner dan we zouden hebben verwacht in, laten we zeggen, 1990 ,” zegt hij. “Ze voorspellen niet erg goed.”
Plomin, daarentegen, die zichzelf een “cheerleader” voor polygene scores noemt, neemt een expansieve kijk. Hij gelooft dat naarmate GWAS groter worden en onderzoekers hun technieken voor het berekenen van risicoscores verfijnen, hun voorspellende kracht zal blijven verbeteren, tot aan de grenzen van de erfelijkheid zelf.
Dat is een technisch meningsverschil, maar het grotere debat is ook filosofisch en ethisch.
Plomin gelooft dat deze scores van onschatbare waarde zullen zijn voor ouders die op zoek zijn naar begeleiding bij het opvoeden van hun kinderen, en voor mensen die op zoek zijn naar inzicht in hun eigen sterke en zwakke punten. Ouders met een kind met een hoog risico op dyslexie, bijvoorbeeld – een stoornis die vaak niet wordt ontdekt totdat kinderen al problemen hebben op school – zou in plaats daarvan kunnen krijgen ze vroegtijdige leeshulp en voorkomen dat de ergste gevolgen. Mensen die weten dat ze een hoog risico lopen op alcohol- of andere drugsgebruiksstoornissen zouden alcohol en drugs beter kunnen vermijden in een vroeg stadium.
Maar Turkheimer en anderen maken zich zorgen over een gevaarlijk eindspel van deze voorspellingen. Neem bijvoorbeeld het voorbeeld van dyslexie. Voor elk kind dat via zijn DNA correct als dyslectisch wordt geïdentificeerd, kunnen verschillende andere kinderen verkeerd worden geïdentificeerd – polygenische risicoscores geven immers alleen het risico aan, het zijn geen diagnoses. Wat zijn de gevolgen van het identificeren van kinderen als “hoog-risico” voor stoornissen die ze nooit ontwikkelen? En, in een extremer voorbeeld, wat als, zoals sommigen hebben voorgesteld, polygene risicoscores voor intelligentie deel gaan uitmaken van de criteria die worden gebruikt om kinderen in verschillende onderwijstrajecten in te delen – hogeschool versus handelsschool? “De suggestie om kinderen op basis van hun polygene risicoscores op scholen te plaatsen is precies hetzelfde als ze op basis van de IQ-scores van hun ouders op scholen te plaatsen, alleen niet zo goed, omdat de voorspellingen niet zo goed zijn. Voor mij is dat een transparant verschrikkelijk resultaat,” zegt Turkheimer.
Meer in het algemeen speelt het focussen op wat genetica ons kan vertellen over individuele verschillen in op een wereldbeeld dat het belang van de omgeving gevaarlijk verwaarloost, zegt Jonathan Kaplan, PhD, een wetenschapsfilosoof aan de Oregon State University die de ethiek van gedragsgenetisch onderzoek bestudeert. Als we ons bijvoorbeeld richten op wat GWAS ons vertellen over IQ en onderwijsniveau in een individu, kan dat het belang van het bezoeken van een veilige, functionele en goed gefinancierde school buiten beschouwing laten.
“Dat is de zorg. Het is niet dat er iets mis is met het onderzoek, maar het heeft de neiging om andere verklaringen te verdringen op manieren die zeer problematisch zijn,” zegt hij.
Onderzoeksimplicaties
Deze diepe en belangrijke maatschappelijke implicaties daargelaten, zijn de meeste onderzoekers het erover eens dat GWAS en polygene risicoscores steeds nuttigere onderzoeksinstrumenten zijn.
Ten eerste, voor medisch onderzoek, het lokaliseren van duizenden nieuwe genen met betrekking tot geestelijke gezondheid en andere aandoeningen zou wetenschappers nieuwe wegen kunnen bieden om te zoeken naar nieuwe medicijnen en andere behandelingen. Natuurlijk, dat was ooit de hoop achter kandidaat-gen studies – dat door het vinden van de een of twee genen die verantwoordelijk zijn voor een aandoening en het kijken naar de systemen waarin die genen betrokken zijn, we meer zouden leren over hoe de aandoening te behandelen. Het feit dat de meeste psychische stoornissen beïnvloed bleken te worden door vele genen compliceerde dat beeld aanzienlijk, maar het wiste het niet uit.
“Het helpt ons de biologie achter deze stoornissen te begrijpen,” zegt Gerome Breen, PhD, een psychiatrisch geneticus aan King’s College London. “Recente studies helpen ons ons denken en onze aanpak te verbreden, bijvoorbeeld bij depressie, en na te denken over andere biologische processen dan we voorheen hadden. Het zou ons weg kunnen krijgen van de serotonine-dominante benadering.”
Het zou ook de manier kunnen beïnvloeden waarop psychologen en anderen geestesziekten conceptualiseren en categoriseren. Recente GWAS hebben bijvoorbeeld aangetoond dat er een aanzienlijke overlap is in de genen die betrokken zijn bij veel verschillende psychische aandoeningen, waaronder schizofrenie, bipolaire stoornis, ADHD en depressie (Science, Vol. 360, No. 6395, 2018). Meer resultaten zoals deze zouden psychologen, psychiaters en andere onderzoekers ertoe kunnen brengen om het diagnostische onderscheid tussen deze stoornissen te heroverwegen.
Finitief zouden polygene risicoscores onderzoekers kunnen helpen die gepersonaliseerde geneeskunde naar de behandeling van geestelijke gezondheid willen brengen – waardoor de behandeling op individuen wordt afgestemd. Breen is bijvoorbeeld geïnteresseerd in hoe polygene risicoscores kunnen helpen voorspellen hoe schizofreniepatiënten op een behandeling reageren. In één onderzoek vond hij bewijs dat onder schizofreniepatiënten die een eerste-episode psychose doormaakten, degenen met hogere polygene risicoscores voor de stoornis meer kans hadden op depressieve symptomen en lager algemeen functioneren vóór de behandeling; maar ook vertoonden zij de neiging om meer verbetering in de symptomen te vertonen na de behandeling in vergelijking met patiënten met lagere polygene risicoscores (Translational Psychiatry, Vol. 8, No. 1, 2018).
Steven Hollon, PhD, een psycholoog aan de Vanderbilt University in Tennessee die al tientallen jaren de behandeling van depressie bestudeert, is enthousiast over deze mogelijkheden. Zijn achtergrond is niet in de genetica, maar hij werkt samen met Breen en King’s College London-psycholoog Thalia Eley, PhD, om een studie te bedenken die zal kijken hoe polygene risicoscores de reacties van depressiepatiënten op een gedragsbehandeling versus medicatie zouden kunnen voorspellen. Eerder onderzoek, zegt hij, heeft aangetoond dat sommige patiënten het beter doen met gedragsbehandeling en anderen met medicatie, maar op dit moment zijn er weinig goede manieren om te voorspellen welke patiënten in welke categorie zullen vallen. Hun subsidievoorstel is nog niet gefinancierd, maar Hollon heeft hoge verwachtingen van de onderzoeksmethode.
“Twintig jaar geleden hadden we ons dit niet kunnen voorstellen,” zegt hij.
In een andere onderzoekslijn hebben polygene risicoscores – misschien tegen de intuïtie in – ook de aandacht getrokken van psychologen en andere sociale wetenschappers die meer willen begrijpen over hoe we worden gevormd door zowel onze omgeving als onze genen.
Decennialang was de belangrijkste manier om dergelijk onderzoek te doen via tweeling- en adoptiestudies. Als je bijvoorbeeld wilde weten hoe de opvoeding een bepaald resultaat bij kinderen beïnvloedde, kon je kijken naar eeneiige tweelingen die in verschillende gezinnen werden opgevoed en zien hoe ze verschilden op dat resultaat, of je kon eeneiige tweelingen vergelijken met broederlijke tweelingen. Het is een effectieve methode, maar met een beperkte deelnemerspool.
Polygene risicoscores betekenen in theorie dat je soortgelijke studies in de algemene bevolking zou kunnen uitvoeren, door de risicoscores als covariaat te gebruiken om voor genetica te controleren.
In één studie bijvoorbeeld combineren Moffitt, haar collega en echtgenoot Avshalom Caspi, PhD, en postdoc Jasmin Wertz, PhD, polygene risicoscores voor onderwijsniveau met langlopende cohortstudies in Nieuw-Zeeland en het Verenigd Koninkrijk om te kijken hoe opvoeding het levenslange risico op antisociaal gedrag van kinderen beïnvloedt. (Veel onderzoekers zijn geïnteresseerd in het gebruik van deze onderwijsniveau-scores om andere gebieden te bestuderen, omdat de onderwijsniveau GWAS de grootste tot nu toe is, en dus de beste voorspellende kracht heeft.
En omdat onderwijsniveau gerelateerd is aan zoveel eigenschappen, kan het worden gebruikt als een proxy om veel factoren te bestuderen die statistisch gekoppeld zijn aan opleidingsniveau, waaronder crimineel gedrag, levensduur en meer.)
“We nemen het DNA van de moeder en berekenen de genetische score voor onderwijsniveau,” legt Moffitt uit. “Dan kijken we naar metingen van wat ze doet – we doen huisbezoeken en interviewen ouders over hoe vaak ze boeken lezen, dat soort dingen.” Dan kijken ze naar het DNA van de kinderen en de resultaten, zoals of ze een strafblad hebben. Gedragsgenetici zouden zeggen: “Natuurlijk doen slimme kinderen het goed omdat ze uit slimme ouders komen. Maar wat wij kunnen doen door te controleren voor polygene risicoscores is zeggen dat het lezen van boeken ertoe doet, muzieklessen doen ertoe – heel los van genetica,” zegt Moffitt.
Studies zoals deze wijzen op het brede bereik van polygene risicoscores als een onderzoeksinstrument. Voor sceptici als Turkheimer ligt daar hun belang. “Er zijn allerlei interessante sociale wetenschappen die je kunt doen als je deze genetische schattingen hebt,” zegt hij. Voor voorstanders als Plomin zijn ze ondertussen het zoveelste bewijs dat alle psychologen – zelfs degenen die nog nooit hebben overwogen om genetica in hun werk te integreren – aandacht aan het veld zouden moeten besteden.
“Alle psychologen zouden de kans moeten grijpen om DNA in je onderzoek op te nemen,” zegt Plomin. “Hoeveel kost het, 100 dollar? FMRI kost misschien 500 dollar per uur. Elk monster dat een psycholoog bestudeert, als je geen DNA verzamelt, doe je jezelf echt een slechte dienst.”