Sammen med Kurt Cobain blev Eddie Vedder modvilligt en berømthed og talsmand for alt-rock, da hans band, Pearl Jam, slog igennem i begyndelsen af 90’erne. Men det var ikke let for Vedder. Han havde et turbulent hjemmeliv som ung, og som teenager begyndte han at surfe og spille rockmusik – især klassiske rockere som The Who, Neil Young og The Doors – samt punkbands som The Clash og Minor Threat. Han boede skiftevis i Chicago og San Diego, mens han dannede sit første rigtige band i tyverne, Bad Radio. Da bandet ikke kom ud af den lokale status, blev Vedder venner med den tidligere Red Hot Chili Peppers-trommeslager Jack Irons, som til gengæld gav Eddie et demobånd, som nogle af hans venner havde givet ham (i håb om at finde en sanger). Vedder satte hurtigt tekst og vokal på båndet og sendte det tilbage til Seattle (det viste sig, at bandet bestod af tidligere medlemmer af det Seattle-baserede Mother Love Bone, guitaristen Stone Gossard og bassisten Jeff Ament).
Gossard og Ament var begejstrede for resultatet og inviterede straks Vedder op til Seattle, hvor han snart fik en koncert. Kort efter at leadguitaristen Mike McCready kom med i bandet (plus en svingdør af diverse trommeslagere), skrev bandet under med Epic Records. Gruppen, der oprindeligt hed Mookie Blaylock, ændrede sit navn til Pearl Jam, og deres debut, Ten, fulgte i efteråret 1991. Da Seattle-scenen (Nirvana, Soundgarden, Alice in Chains m.fl.) eksploderede på hitlisterne, i radioen og i medierne, valgte Pearl Jam det perfekte tidspunkt til at udgive deres debut, som i sidste ende solgte bedre end alle andre Seattle-bands og gjorde Pearl Jam til en af de største grupper i 90’erne (andre hitalbum fulgte: Vs., Vitalogy, No Code, Yield og Binaural).
Vedder blev også involveret i adskillige politisk ladede sager: hans band sagsøgte Ticketmaster for høje billetpriser, han støttede præsidentkandidat Ralph Nader og miljøsager, og han var for valget. Han optrådte også specielt ved adskillige koncerter med bands, som han beundrede (Bob Dylans 50-års fødselsdagsfest i Madison Square Garden, Tibetan Freedom Concert, Who/Pete Townshend-koncerter osv.), og han spillede trommer ved liveshows med bandet Hovercraft (hans kones band). Med sin hårdtslående og ofte bekendelsesagtige lyriske stil og sin Jim Morrison-agtige baryton blev Vedder også en af de mest kopierede forsangere i hele rockverdenen. På trods af alle roserne var det først i 2007, at Vedder udgav sit første soloprojekt, Into the Wild, soundtracket til Sean Penns film af samme dato.
Efter Pearl Jams album Backspacer fra 2009 og den tilhørende turné udgav Eddie Vedder sit første album uden soundtrack, Ukulele Songs fra 2011, som indeholdt en blanding af covers og originale numre, hvor Vedder sang og akkompagnerede sig selv på ukulele.