Junto con Kurt Cobain, Eddie Vedder se convirtió a regañadientes en una celebridad y un portavoz del alt-rock cuando su banda, Pearl Jam, alcanzó el éxito a principios de los 90. Pero las cosas no fueron fáciles para Vedder. Con una vida hogareña tumultuosa en su juventud, se dedicó al surf y a la música rock en su adolescencia -sobre todo a clásicos del rock como The Who, Neil Young y The Doors-, así como a bandas de punk como The Clash y Minor Threat. Su residencia se alternaba entre Chicago y San Diego, mientras formaba su primera banda de verdad a los veinte años, Bad Radio. Como la banda no logró salir del ámbito local, Vedder se hizo amigo del ex baterista de los Red Hot Chili Peppers, Jack Irons, quien a su vez le dio a Eddie una cinta de demostración que le habían dado algunos de sus amigos (con la esperanza de encontrar un cantante). Vedder puso rápidamente letra y voz a la cinta, y la envió por correo a Seattle (resultó que la banda estaba formada por ex miembros de los Mother Love Bone de Seattle, el guitarrista Stone Gossard y el bajista Jeff Ament).
Gossard y Ament quedaron entusiasmados con los resultados, e inmediatamente invitaron a Vedder a Seattle, donde pronto consiguió la actuación. Poco después de que el guitarrista principal Mike McCready se uniera a la banda (además de una puerta giratoria de bateristas variados), la banda firmó con Epic Records. Originalmente llamado Mookie Blaylock, el grupo cambió su nombre por el de Pearl Jam, y su debut, Ten, llegó en otoño de 1991. Con la escena de Seattle (Nirvana, Soundgarden, Alice in Chains, etc.) explotando en las listas de éxitos, las ondas de radio y los medios de comunicación, Pearl Jam eligió el momento perfecto para publicar su debut, que finalmente superó en ventas a todas las demás bandas de Seattle, y convirtió a Pearl Jam en uno de los mayores grupos de los 90 (le siguieron otros álbumes de éxito: Vs., Vitalogy, No Code, Yield y Binaural).
Vedder también se implicó en numerosas causas con carga política: su banda llevó a Ticketmaster a los tribunales por los elevados precios de las entradas, apoyó al candidato presidencial Ralph Nader y las causas medioambientales, y estaba a favor del aborto. También hizo apariciones especiales en numerosos conciertos de bandas a las que admiraba (el 50º aniversario de Bob Dylan en el Madison Square Garden, el Concierto por la Libertad del Tíbet, los conciertos de los Who/Pete Townshend, etc.), y tocó la batería en espectáculos en directo con el grupo Hovercraft (la banda de su mujer). Con su estilo lírico contundente y a menudo confesional y su barítono al estilo de Jim Morrison, Vedder también se convirtió en uno de los cantantes principales más copiados de todo el rock. A pesar de todos los elogios, no fue hasta 2007 cuando Vedder lanzó su primer proyecto en solitario, Into the Wild, la banda sonora de la película de Sean Penn de la misma época.
Tras el álbum de Pearl Jam de 2009, Backspacer, y la gira que lo acompañó, Eddie Vedder lanzó su primer álbum sin banda sonora, Ukulele Songs, de 2011, que incluía una mezcla de versiones y originales, con Vedder cantando y acompañándose a sí mismo con el ukelele.