Junto com Kurt Cobain, Eddie Vedder relutantemente se tornou uma celebridade e um porta-voz do alt-rock quando sua banda, Pearl Jam, atingiu o grande momento no início dos anos 90. Mas as coisas não foram fáceis para Vedder. Com uma vida doméstica tumultuada quando jovem, ele se voltou para o surf e o rock quando adolescente – mais notadamente roqueiros clássicos como os Who, Neil Young e The Doors – assim como bandas punk como os Clash e Minor Threat. Sua residência se alternou entre Chicago e San Diego, quando formou sua primeira banda de verdade em seus vinte anos, Bad Radio. Com a banda não saindo do status local, Vedder fez amizade com o baterista Jack Irons, ex-Red Hot Chili Peppers, que por sua vez deu a Eddie uma fita demo que alguns de seus amigos haviam lhe dado (na esperança de encontrar um cantor). Vedder rapidamente colocou letras e vocais na fita, e a enviou de volta para Seattle (afinal a banda era formada por ex-membros da Mother Love Bone, o guitarrista Stone Gossard e o baixista Jeff Ament).
Gossard e Ament ficaram com os resultados, convidando imediatamente Vedder para Seattle, onde ele logo pousou o show. Logo após o guitarrista Mike McCready se juntar à banda (mais uma porta giratória de vários bateristas), a banda assinou com a Epic Records. Originalmente chamado Mookie Blaylock, o grupo mudou seu nome para Pearl Jam, e sua estréia, Ten, seguiu no outono de 1991. Com a cena de Seattle (Nirvana, Soundgarden, Alice in Chains, et al.) explodindo nas paradas, ondas de ar e mídia, os Pearl Jam escolheram o momento perfeito para lançar sua estréia, que eventualmente superou todas as outras bandas de Seattle, e fez dos Pearl Jam um dos maiores grupos dos anos 90 (outros álbuns de sucesso seguiram: Vs., Vitalogy, No Code, Yield, e Binaural).
Vedder também se envolveu em inúmeras causas politicamente carregadas: sua banda levou o Ticketmaster à corte por causa dos altos preços dos ingressos, ele apoiou o candidato presidencial Ralph Nader e causas ambientais, e foi pró-escolha. Ele também fez aparições especiais em inúmeros concertos de bandas que admira (o 50º B-day bash de Bob Dylan no Madison Square Garden, o Tibetan Freedom Concert, Who/Pete Townshend gigs, etc.), e tocou bateria em shows ao vivo com a banda Hovercraft (a banda de sua esposa). Com o seu estilo lírico, muitas vezes confessional e o barítono Jim Morrison, Vedder também se tornou um dos vocalistas mais copiados de todo o rock. Apesar de todos os elogios, não foi até 2007 que Vedder lançou seu primeiro projeto solo, Into the Wild, a trilha sonora do filme de Sean Penn da mesma época.
Após o álbum Backspacer de 2009 de Pearl Jam e a digressão que o acompanhou, Eddie Vedder lançou o seu primeiro álbum sem banda sonora, Ukulele Songs 2011, que incluía uma mistura de covers e originais, com Vedder a cantar e a acompanhar-se no ukulele.