Tillsammans med Kurt Cobain blev Eddie Vedder motvilligt en kändis och en talesman för alt-rock när hans band, Pearl Jam, slog igenom i början av 90-talet. Men det var inte lätt för Vedder. Med ett tumultartat hemliv som ung vände han sig till surfing och rockmusik som tonåring – framför allt klassiska rockband som The Who, Neil Young och The Doors – samt punkband som Clash och Minor Threat. Han bodde omväxlande i Chicago och San Diego och bildade sitt första riktiga band i tjugoårsåldern, Bad Radio. Eftersom bandet inte lyckades slå sig fram som en lokal grupp blev Vedder vän med den före detta Red Hot Chili Peppers-trummisen Jack Irons, som i sin tur gav Eddie ett demoband som några av hans vänner hade gett honom (i hopp om att hitta en sångare). Vedder satte snabbt in text och sång på bandet och skickade det tillbaka till Seattle (det visade sig att bandet bestod av före detta medlemmar av det Seattle-baserade Mother Love Bone, gitarristen Stone Gossard och basisten Jeff Ament).
Gossard och Ament var imponerade av resultatet och bjöd genast in Vedder till Seattle, där han snart fick ett gig. Kort efter att leadgitarristen Mike McCready anslöt sig till bandet (plus en svängande dörr av diverse trummisar) skrev bandet kontrakt med Epic Records. Gruppen, som ursprungligen hette Mookie Blaylock, bytte namn till Pearl Jam, och deras debut, Ten, kom hösten 1991. När Seattle-scenen (Nirvana, Soundgarden, Alice in Chains m.fl.) exploderade på listorna, i etern och i media valde Pearl Jam den perfekta tidpunkten för att ge ut sin debut, som så småningom sålde mer än alla andra Seattle-band och gjorde Pearl Jam till en av de största grupperna på 90-talet (andra framgångsrika album följde: Vs., Vitalogy, No Code, Yield och Binaural).
Vedder engagerade sig också i många politiskt laddade frågor: hans band drog Ticketmaster inför rätta på grund av höga biljettpriser, han stödde presidentkandidaten Ralph Nader och miljöfrågor och var för valfrihet. Han gjorde också särskilda framträdanden vid många konserter med band som han beundrade (Bob Dylans 50:e födelsedagsfest i Madison Square Garden, Tibetan Freedom Concert, spelningar med Who/Pete Townshend etc.) och spelade trummor vid livespelningar med bandet Hovercraft (hans frus band). Med sin hårda och ofta bekännelsefulla lyriska stil och Jim Morrison-liknande baryton blev Vedder också en av de mest kopierade sångarna i hela rockvärlden. Trots alla hyllningar var det inte förrän 2007 som Vedder släppte sitt första soloprojekt, Into the Wild, soundtracket till Sean Penns film från samma tid.
Efter Pearl Jams album Backspacer från 2009 och den tillhörande turnén släppte Eddie Vedder sitt första album utan soundtrack, Ukulele Songs från 2011, som innehöll en blandning av covers och original, där Vedder sjöng och ackompanjerade sig själv på ukulele.