I dag får nästan alla nyfödda på ett amerikanskt sjukhus ett hälsprick strax efter födseln. Blodprovet visar på sällsynta men allvarliga fysiska störningar, såsom sicklecellanemi och hypertyreoidism, vars värsta effekter kan mildras med tidig behandling.
Hur vore det om man dessutom skickade ett litet prov av varje babys saliv till ett labb, där man – för bara några få dollar – analyserade babyns DNA och fick tillbaka en mängd ”riskpoäng”? Detta skulle inte vara diagnoser utan i stället prognoser: Detta barn löper en förhöjd risk att utveckla hjärtsjukdomar om 50 år. Detta barn har större sannolikhet än genomsnittet att drabbas av depression eller schizofreni en dag. Detta barn kan få en mycket hög IQ – eller en låg IQ.
Robert Plomin, PhD, psykolog och genetiker vid King’s College i London, tror att denna framtid är precis runt hörnet, och han välkomnar den. I akademiska artiklar och i en ny bok, ”Blueprint: How DNA Makes Us Who We Are” argumenterar han för att vi inom en mycket snar framtid redan vid födseln kommer att kunna veta något om vår risk att utveckla nästan alla tänkbara psykologiska och fysiska egenskaper och sjukdomar – våra ”polygena riskpoäng” – och att denna kunskap kommer att hjälpa forskarna att utveckla nya behandlingar och ingrepp och hjälpa oss alla att leva ett liv som bättre stämmer överens med vår individuella natur.
”Om tio år kommer det att betraktas som oetiskt att inte göra det”, förutspår han. ”Kunskap är makt; förvarnad är förvarnad.”
Kritiker ser dock denna vision som både överdriven och skrämmande – vetenskapligt osannolik men också ett moras av etiska problem. Psykologen Eric Turkheimer från University of Virginia, PhD, motsätter sig till exempel jämförelserna med kristallkulan och menar att polygena riskpoäng egentligen inte säger oss mer än vad vi redan kan lära oss genom att helt enkelt titta på en persons föräldrars egenskaper.
Vad som dock är odiskutabelt är att i takt med att kostnaden för DNA-genotypning har sjunkit under det senaste halvseklet eller så har forskningen om genetiken för psykologiska egenskaper vuxit exponentiellt. Forskarna har upptäckt tusentals genetiska variationer som var och en bidrar med en liten droppe till vår genetiska benägenhet för en mängd egenskaper. Och oavsett om dessa DNA-tester kan berätta mycket om en enskild nyfödd individs öde är de redan ett användbart forskningsverktyg som ger nya insikter om hur gener och miljöer samverkar, nya vägar för att förstå hur psykiska sjukdomar (och andra sjukdomar) utvecklas och nya vägar för att utforska potentiella behandlingar.
En historia om arv
Vägen till polygena riskpoäng var slingrig. Forskare har studerat ärftlighet i mer än hundra år, ända sedan Sir Francis Galton föreslog att man skulle använda tvillingar för att lösa mysteriet om natur kontra uppfostran. Decennier av dessa tvilling-, adoptions- och andra familjestudier pekade på en övergripande slutsats: ”Allt är ärftligt”, som Turkheimer uttryckte det i sin ”första lag för beteendegenetik”.
Mängden ärftlighet varierar från egenskap till egenskap, men för de flesta psykologiska egenskaper och störningar är den betydande. Schizofreni är ungefär 50 procent ärftlig – det vill säga generna står för ungefär 50 procent av variationen i egenskapen i en population. IQ är också ungefär 50 procent ärftlig. Autism är ungefär 70 procent ärftlig. Och arvbarheten för de fem stora personlighetsegenskaperna varierar mellan cirka 40 och 60 procent.
Men att veta att en egenskap eller störning är delvis ärftlig säger bara något om överföring på befolkningsnivå; det säger inget om huruvida en viss person kommer att ärva den. Inget psykologiskt drag är 100 procent ärftligt – enäggstvillingar har trots allt exakt samma genetiska kod, men de är inte samma person. Och att känna till en egenskaps ärftlighet säger ingenting om de faktiska generna – eller miljömekanismerna – som påverkar den. Forskarna kunde börja undersöka dessa frågor först på 1990-talet och i början av 2000-talet, när DNA-genotypning blev tillgänglig.
Först en snabb grundkurs: Den mänskliga arvsmassan består av cirka 3 miljarder baspar (som består av kemiska byggstenar som kallas A, C, T och G) på 23 par kromosomer. Den stora majoriteten av arvsmassan är identisk från person till person, men det som är intressant för forskarna är skillnaderna – de punkter som kallas single-nucleotide polymorphisms (SNP) där t.ex. en bokstav som vanligtvis är ett G har bytts ut mot ett T, eller ett C har bytts ut mot ett A – som bidrar till vår mångfald som art.
I början var DNA-genotypning mycket dyrt. Så forskare inom psykologi och andra områden vände sig till en till synes lovande strategi: I stället för att försöka leta efter intressanta SNP:er i en persons hela arvsmassa (vilket skulle kosta för mycket), tittade de på ”kandidatgener” – gener som de hade goda skäl att tro kunde vara relaterade till den egenskap de studerade. En forskare som var intresserad av depression kunde till exempel titta på SNPs på en eller två gener som var involverade i serotoninsystemet.
Förhoppningen var att dessa studier snabbt skulle identifiera ”genen” för depression, ADHD (attention-deficit hyperactivity disorder), IQ och många andra egenskaper och störningar.
”Antagandet var att enskilda gener skulle vara intressanta att arbeta med”, säger Terrie Moffitt, doktor i psykologi vid Duke University som arbetade med studier av kandidatgener på 1990-talet och i början av 2000-talet.
Strategin fungerade inte. Efterhand som de flesta kandidatgenstudier inte hittade något intressant (eller misslyckades med att replikera) insåg forskarna att problemet var att varje psykologiskt drag eller störning inte var kopplad till bara en, två eller ett dussin gener – utan till hundratals eller till och med tusentals, varav var och en bara bidrog med en liten del till egenskapens ärftlighet. För att hitta alla dessa SNP:er kunde man inte bara titta på kandidatgener, utan man måste skanna hela genomet. Och eftersom den mängd varians som varje enskild SNP bidrog med till egenskapen var så liten, måste man göra det i enorma grupper av försökspersoner – hundratusentals människor – för att hitta de relevanta SNP:erna.
”Från ungefär 2003 till 2012 väntade alla bara på dessa stora GWAS ”, säger Moffitt.
Slutligt, när kostnaden för genotypning började sjunka, blev dessa studier möjliga, och sedan rikligt förekommande. Under de senaste fem åren eller så har forskarna genomfört allt fler och allt större GWAS och identifierat tusentals SNP:er som är kopplade till personlighet, intelligens, depression och en mängd andra psykologiska egenskaper och sjukdomar (och, utanför psykologin, även till fysiska egenskaper och sjukdomar, som fetma och hjärtsjukdomar).
I dag kostar det mindre än 100 dollar att genotypa en persons DNA och leta efter hundratusentals SNPs, och miljontals människor har skickat spottvippor till kommersiella företag som 23andMe för att göra personliga gentester. I en av de största GWAS-undersökningarna hittills undersökte forskarna arvsmassan hos mer än 1,1 miljoner människor – inklusive 23andMe-kunder och personer i en annan enorm DNA-databas, UK Biobank – för att leta efter gener som är relaterade till utbildningsnivå. Med denna enorma samling identifierade de 1 271 SNP:er som var relaterade till hur många år människor hade gått i skolan. Varje SNP bidrog med en försvinnande liten mängd på egen hand, men när de lades samman förklarade de 13 procent av variationen i utbildningsnivå i urvalet (Nature Genetics, Vol. 50, No. 8, 2018). Också förra året fann man i en metaanalys av GWAS om depression, med nästan 150 000 personer med depression och 350 000 kontroller, 44 gener som är associerade med svår depression (Nature Genetics, Vol. 50, No. 5, 2018). Och i en studie med 135 000 personer fann man 35 gener som var förknippade med cannabisanvändning under hela livet (Nature Neuroscience, Vol. 21, No. 9, 2018). Detta är bara ett litet urval av det svampande antalet GWAS.
Polygena riskpoäng är alltså ett sätt att ta informationen från GWAS och tillämpa den på en individ. ”Polygen” betyder ”många gener”, och det är vad dessa riskpoäng omfattar. När man väl har genotypat en persons DNA kan man kamma igenom det för att hitta SNP:er som genom stora GWAS-undersökningar har förknippats med en viss egenskap. Sedan summerar man helt enkelt antalet av dessa SNP:er i DNA:t och viktar dem på lämpligt sätt eftersom vissa SNP:er är starkare förknippade med en egenskap än andra. Det resulterande antalet är personens polygena poäng för den egenskapen. Det uttrycks vanligen som en percentil – som att den här personen befinner sig i den 70:e percentilen av genetisk risk för att utveckla schizofreni, till exempel, eller i den 90:e percentilen för akademisk prestation.
Ett etiskt minfält
Hur mycket spelar de här poängen någon roll och vad berättar de för oss? Svaret beror på vem man frågar. Turkheimer, skeptikern, är inte imponerad. Just nu, påpekar han, kan den största GWAS-undersökningen – den om utbildningsnivå – förklara 13 procent av populationsvariationen i den egenskapen. Andra GWAS om psykologiska egenskaper och störningar förklarar mindre – cirka 7 procent av variansen i schizofreni och 3 procent i depression, till exempel. Även om detta är betydande för en enskild variabel, påpekar Turkheimer att det är mycket mindre än den faktiska arvbarheten för dessa egenskaper, som vi redan visste från tvilling- och adoptionsstudier var hög.
”Om något är det vi har funnit mindre än vad vi skulle ha förväntat oss till exempel 1990”, säger han. ”De förutsäger inte särskilt bra.”
Plomin, å andra sidan, som kallar sig själv en ”hejaklacksledare” för polygena poäng, har en expansiv syn. Han tror att i takt med att GWAS fortsätter att bli större och forskarna förfinar sina tekniker för att beräkna riskpoäng, kommer deras förutsägelseförmåga att fortsätta att förbättras, ända fram till gränsen för själva arvbarheten.
Det är en teknisk meningsskiljaktighet, men den större debatten är också filosofisk och etisk.
Plomin tror att dessa poänger kommer att vara ovärderliga för föräldrar som söker vägledning för att uppfostra sina barn, och för människor som söker insikt om sina egna styrkor och svagheter. Föräldrar med ett barn med hög risk för dyslexi, till exempel – en sjukdom som ofta inte upptäcks förrän barnen redan har problem i skolan – skulle i stället kunna ge dem tidig läshjälp och undvika de värsta konsekvenserna. Människor som vet att de löper stor risk att drabbas av alkohol- eller andra missbruksproblem skulle kunna vara mer noga med att undvika alkohol och droger i ett tidigt skede.
Men Turkheimer och andra oroar sig för en farlig slutpunkt för dessa förutsägelser. Ta till exempel exemplet med dyslexi. För varje barn som korrekt identifieras som dyslektiker via sitt DNA kan flera andra barn bli felidentifierade – trots allt visar polygena riskpoäng bara på risk, de är inte diagnoser. Vilka är konsekvenserna av att identifiera barn som ”högriskbarn” för sjukdomar som de aldrig utvecklar? Och, som ett mer extremt exempel, vad skulle hända om, som vissa har föreslagit, polygena riskpoäng för intelligens blev en del av de kriterier som används för att spåra barn till olika utbildningsvägar – högskola kontra handelsskola? ”Förslaget att placera barn i skolor på grund av deras polygena riskpoäng är exakt detsamma som att placera dem i skolor på grundval av föräldrarnas IQ-poäng, fast inte lika bra, eftersom förutsägelserna inte är lika bra. För mig är det ett uppenbart fruktansvärt resultat”, säger Turkheimer.
Mer generellt sett spelar fokuseringen på vad genetik kan berätta för oss om individuella skillnader in på en världssyn som på ett farligt sätt bortser från miljöns betydelse, säger Jonathan Kaplan, doktor i filosofi vid Oregon State University, som studerar etiken kring beteendegenetisk forskning. Om man till exempel fokuserar på vad GWAS säger oss om IQ och utbildningsnivå hos en individ kan man bortse från vikten av att gå i en säker, fungerande och välfinansierad skola.
”Det är det som är oroväckande. Det är inte så att det är något fel på forskningen, men den tenderar att tränga undan andra förklaringar på ett sätt som är djupt problematiskt”, säger han.
Förskningskonsekvenser
Ovanför dessa djupa – och viktiga – samhälleliga konsekvenser är de flesta forskare överens om att GWAS och polygena riskpoäng blir alltmer användbara forskningsverktyg.
För det första, för den medicinska forskningen, kan lokaliseringen av tusentals nya gener relaterade till psykisk hälsa och andra störningar ge forskarna nya vägar att leta efter nya mediciner och andra behandlingar. Det var förstås en gång förhoppningen bakom kandidatgenstudier – att vi genom att hitta den eller de två gener som är ansvariga för en störning och titta på de system som dessa gener var inblandade i skulle lära oss mer om hur man behandlar störningen. Det faktum att de flesta psykiska störningar visade sig påverkas av många gener komplicerade den bilden avsevärt, men det raderade inte ut den.
”Det hjälper oss att förstå biologin bakom dessa störningar”, säger Gerome Breen, doktor i psykiatrisk genetik vid King’s College i London. ”Nya studier hjälper oss att bredda vårt tänkande och tillvägagångssätt, till exempel när det gäller depression, och tänka på andra biologiska processer än vad vi hade tidigare. Det skulle kunna få oss att komma bort från det serotonin-dominerande synsättet.”
Det skulle också kunna påverka hur psykologer och andra konceptualiserar och kategoriserar psykisk sjukdom. Nya GWAS har till exempel visat att det finns en betydande överlappning i de gener som är involverade i många olika psykiska störningar, inklusive schizofreni, bipolär sjukdom, ADHD och depression (Science, Vol. 360, No. 6395, 2018). Fler resultat som dessa kan få psykologer, psykiatriker och andra forskare att ompröva de diagnostiska skillnaderna mellan dessa störningar.
Finally, polygenic risk scores could help researchers who want to bring personalized medicine to mental health treatment-helping skräddarsy treatment to individuals. Breen är till exempel intresserad av hur polygena riskpoäng kan bidra till att förutsäga schizofrenipatienters svar på behandling. I en studie fann han bevis för att bland schizofrenipatienter som drabbas av psykos i första episoden var det mer sannolikt att de med högre polygena riskpoäng för sjukdomen hade depressiva symtom och sämre global funktionsförmåga före behandlingen, men de tenderade också att visa större förbättring av symtomen efter behandlingen jämfört med patienter med lägre polygena riskpoäng (Translational Psychiatry, Vol. 8, No. 1, 2018).
Steven Hollon, PhD, en psykolog vid Vanderbilt University i Tennessee som har tillbringat årtionden med att studera depressionsbehandling, är entusiastisk över dessa möjligheter. Hans bakgrund är inte inom genetik, men han samarbetar med Breen och King’s College London-psykologen Thalia Eley, PhD, för att utforma en studie som ska undersöka hur polygena riskpoäng kan förutsäga depressionspatienters svar på en beteendebaserad behandling jämfört med medicinering. Tidigare forskning, säger han, har visat att vissa patienter klarar sig bättre med beteendeterapi och andra med medicinering, men just nu finns det få bra sätt att förutsäga vilka patienter som kommer att hamna i vilken kategori. Deras bidragsförslag är ännu inte finansierat, men Hollon har stora förhoppningar på forskningsmetoden.
”För tjugo år sedan hade vi inte kunnat föreställa oss detta”, säger han.
I en annan forskningsinriktning har polygena riskpoäng också – kanske kontra intuitivt – fångat uppmärksamheten hos psykologer och andra samhällsvetare som vill förstå mer om hur vi formas av våra miljöer såväl som av våra gener.
I årtionden har det huvudsakliga sättet att bedriva sådan forskning varit genom tvilling- och adoptionsstudier. Om man till exempel ville veta hur föräldraskapet påverkade ett visst resultat hos barn kunde man leta efter enäggstvillingar som växte upp i olika familjer och se hur de skiljde sig åt när det gällde detta resultat, eller så kunde man jämföra enäggstvillingar med tvåäggstvillingar. Det är en effektiv metod, men med en begränsad deltagarpool.
Polygena riskpoäng innebär i teorin att man skulle kunna genomföra liknande studier i den allmänna befolkningen genom att använda riskpoängen som en kovariat för att kontrollera genetik.
I en studie kombinerar till exempel Moffitt, hennes kollega och make Avshalom Caspi, PhD, och postdoc Jasmin Wertz, PhD, polygena riskpoäng för utbildningsnivå med långvariga kohortstudier i Nya Zeeland och Storbritannien för att undersöka hur föräldraskap påverkar barns livstidsrisk för antisocialt beteende. (Många forskare är intresserade av att använda dessa poäng för utbildningsnivå för att studera andra områden eftersom GWAS-undersökningen om utbildningsnivå är den största hittills och därmed har den bästa förutsägelseförmågan.
Och eftersom utbildningsnivå är relaterad till så många egenskaper kan den användas som en proxy för att studera många faktorer som statistiskt sett är kopplade till utbildningsnivå, inklusive brottsligt beteende, livslängd med mera.)
”Vi tar moderns DNA och beräknar den genetiska poängen för utbildningsnivå”, förklarar Moffitt. ”Sedan tittar vi på mått på vad hon gör – vi gör hembesök och intervjuar föräldrarna om hur ofta de läser böcker och liknande.” Sedan tittar de på barnens DNA och resultat, t.ex. om de har ett brottsregister. ”Beteendegenetiker skulle säga att smarta barn klarar sig bra eftersom de föds av smarta föräldrar. Men vad vi kan göra genom att kontrollera polygena riskpoäng är att säga att läsning av böcker spelar roll, musiklektioner spelar roll – helt bortsett från genetik”, säger Moffitt.
Studier som denna pekar på den breda räckvidden för polygena riskpoäng som ett forskningsverktyg. För skeptiker som Turkheimer är det där deras betydelse ligger. ”Det finns alla typer av intressant samhällsvetenskap man kan göra när man har dessa genetiska uppskattningar”, säger han. För förespråkare som Plomin är de ännu ett bevis på att alla psykologer – även de som aldrig har övervägt att integrera genetik i sitt arbete – bör uppmärksamma området.
”Alla psykologer bör ta tillfället i akt att integrera DNA i sin forskning”, säger Plomin. ”Det kostar vad, 100 dollar? fMRI kostar kanske 500 dollar i timmen. Oavsett vilket prov en psykolog studerar, om man inte samlar in DNA gör man sig själv en stor otjänst.”