Dr Alan Greens patienter reser från hela landet till hans lilla praktik i Queens, New York, lockade av utsikterna till ett längre liv.
Under de senaste två åren har mer än 200 patienter kommit till Green för att träffa honom, efter att ha fått reda på att två av de läkemedel han förskriver eventuellt skulle kunna förhindra åldrande. En 95-åring var så angelägen om att hålla sitt möte att hon bad sin son att köra henne från Maryland efter att en snöstorm hade stängt skolorna.
Green är en av ett litet men växande antal läkare som förskriver läkemedel ”off-label” för deras möjliga anti-aging-effekter. Metformin förskrivs vanligtvis för diabetes och rapamycin förhindrar avstötning av organ efter en transplantation, men läkare kan förskriva läkemedel off-label för andra ändamål – i det här fallet för ”åldrande”.”
Rapamycins anti-aging-effekter på djur och metformins på människor med diabetes har uppmuntrat Green och hans patienter att experimentera med dem som medel mot åldrande, även om det finns få bevis för att friska människor skulle kunna dra nytta av dem.”
”Många av dem har en doktorsexamen”, säger Green, som är 76 år och har tagit läkemedlen i tre år. ”De har läst forskningen och tycker att det är värt ett försök.”
I själva verket är det lättare för patienterna att experimentera med läkemedlen – antingen lagligt utanför etiketten eller olagligt från en utländsk leverantör – än vad det är för forskarna att inleda kliniska prövningar som skulle visa att de fungerar på människor.
Ingen rigorös storskalig klinisk prövning har utförts som är inriktad på åldrande. FDA har hittills inte gått med på att en behandling skulle kunna godkännas för att fördröja uppkomsten av åldrande eller åldersrelaterade sjukdomar, med hänvisning till frågor om huruvida forskningen kan påvisa en övergripande effekt på åldrandet snarare än bara på en specifik sjukdom.
Med tanke på sådana reservationer har läkemedelsföretagen få incitament att finansiera kostsamma, storskaliga prövningar. Dessutom är både metformin och rapamycin generiska och relativt billiga.
”Det finns ingen vinst”, säger Matt Kaeberlein, professor i patologi vid University of Washington medicinska fakultet, vars team fick ett bidrag på 15 miljoner dollar från National Institutes of Health för att studera rapamycins effekter på hundar, men har noterat bristen på medel för studier på människor. ”Utan vinst finns det inget incitament.”
Preparat med påstådda anti-aging-effekter kommer rutinmässigt ut på marknaden med liten granskning och mindre bevis.
I slutet av förra året avvisade NIH ett förslag om ett bidrag på 77 miljoner dollar från en framstående forskargrupp för att undersöka om metformin skulle kunna rikta sig mot flera åldersrelaterade sjukdomar samtidigt. Det var det andra avslaget på det ambitiösa men oortodoxa budet.
”Vi kommer att fortsätta att försöka”, säger en av huvudförfattarna till metforminförslaget, Stephen Kritchevsky, meddirektör för Sticht Center for Healthy Aging and Alzheimer’s Prevention. ”Dessa saker tar tid.”
Mindre är känt om rapamycins anti-aging-effekter och dess eventuella biverkningar i den allmänna befolkningen, inklusive möjligheten att det kan leda till insulinresistens. Ändå visar en litania av studier att rapamycin förlänger djurens livslängd. Det har också visat sig i sådana studier att det kan förhindra åldersrelaterade sjukdomar, från cancer till hjärt- och kärlsjukdomar och kognitiva sjukdomar.
”Det borde ha gjorts en klinisk prövning av rapamycin och Alzheimers sjukdom för flera år sedan”, säger Kaeberlein, som offentligt har uppmanat NIH att använda ett historiskt uppsving i finansieringen av Alzheimers sjukdom för att studera läkemedlets effekter. ”Men faktum är att de kliniska prövningarna är riktigt svåra och dyra.”
Alexander Fleming, en före detta tjänsteman vid FDA och förespråkare för metforminförslaget, sade att han trodde att det var svårt för tillsynsmyndigheter och finansiärer att förstå att åldrandet kan angripas som en helhet – inte bara en sjukdom i taget.
I själva verket anförde NIH:s granskare, som avvisade metforminförslaget, problem med projektets syfte att testa flera åldersrelaterade sjukdomar på en gång. Forskarna övervägde att överklaga beslutet och hävdade att dessa granskare var partiska mot att studera åldrandet som helhet. NIH, som avböjde att kommentera, avrådde från försöket.
Dr. Evan Hadley, chef för National Institute on Aging’s division of geriatrics and clinical gerontology, sade till Kaiser Health News att NIH inte utesluter finansiering av projekt som är inriktade på åldrande, och sade att sådana förslag fortfarande är ”av intresse”.”
FDA är också öppen för att överväga sådana insatser ”baserat på de vetenskapliga bevis som presenterats för oss”, sade FDA:s taleskvinna Amanda Turney.
Fleming, som övervakade det kontroversiella FDA-godkännandet av metformin för typ 2-diabetes, sade att man skulle kunna argumentera för att man skulle kunna godkänna ett läkemedel som metformin för att förebygga åldersrelaterade sjukdomar istället för att bara behandla dem. Han pekar på de nu allmänt använda statinerna, som godkändes för att förebygga hjärtsjukdomar.
”Det finns någon slags tro att FDA inte kan godkänna en behandling för att minska åldrandet eller åldersrelaterade tillstånd”, säger Fleming, som är endokrinolog. ”Det är helt enkelt inte sant.”
Med tanke på bristen på konsensus har andra forskare gått vidare med kliniska prövningar inriktade på specifika åldersrelaterade tillstånd.
Forskare har visat att en ”kusin” till rapamycin ökar effekten av influensavaccinationer och sänker förekomsten av infektioner i de övre luftvägarna hos seniorer med upp till 30 procent. Denna grupp, som leds av dr Joan Mannick, har licensierat det från Novartis och arbetar nu på att få det godkänt för att rikta det mot Parkinsons sjukdom.
”Vi försöker vara pragmatiska”, säger Mannick om gruppens tillvägagångssätt.
Vissa läkare och patienter har bestämt sig för att inte vänta. Vid ett nyligen hållet vetenskapligt forum om åldrande frågade en av forskarna i NIH:s förslag de cirka 300 närvarande personerna om de ville räcka upp handen om de redan tog metformin mot åldrande.
”Hälften av åhörarna räckte upp handen”, erinrade sig forskaren, dr. Nir Barzilai, chef för Institute for Aging Research vid Albert Einstein College of Medicine, som sade att en läkemedelsrepresentant nyligen uppskattade att försäljningen av metformin har ökat med 20 procent.
Barzilai är oroad över trenden med off-label-behandlingar, även om han ser metformin som lovande. Han hävdar att forskare inom området livslängd först måste sätta upp ett ramverk för testning i kliniska prövningar. Även om metformin inte visar sig vara det mest effektiva läkemedlet, hävdar han att en modell som metforminförslaget behövs för att alla större kliniska prövningar ska kunna genomföras. Hans grupp försöker nu säkra ungefär hälften av den finansiering som den begärde från NIH från en blandning av ideella och privata investeringar.
”En stor del av området för åldrande är charlataner”, sade Barzilai. ”De säger att om du tar det ena eller det andra kommer du att leva för evigt. Men man måste göra en klinisk prövning som är placebokontrollerad och först då kan man säga vad det verkligen är och om det är säkert.”
Green sade ändå att han planerar att fortsätta förskriva. Han uppskattar att cirka 5 procent av hans patienter är läkare själva. Andra har en vetenskaplig bakgrund eller befinner sig i övre inkomstskiktet. Enligt hans hemsida tar han 350 dollar för ett första besök och accepterar inte försäkringar.
”De flyger till mig med sina egna flygplan”, sade han.
Men andra läkare som är öppna för att förskriva metformin avvaktar med att förskriva rapamycin, med tanke på biverkningarna i högre doser hos sjuka patienter.
Linda Mac Dougall(Courtesy of Linda Mac Dougall)
”Jag måste se fler bevis”, sade Dr. Garth Denyer, en läkare i The Woodlands, en välbärgad förort till Houston, som sade att han skrivit ut metformin till ett litet antal patienter men väntar på rapamycin. ”Jag hoppas få se mer data om säkerheten.”
Michael Slattery, som har varit hiv-positiv sedan 1983, sade att han tar båda läkemedlen eftersom viruset sannolikt kommer att förkorta hans förväntade livslängd.
Han har hittills inte märkt några biverkningar eller fördelar. Hans partner, som också är hiv-positiv, slutade dock att ta rapamycin efter att ha fått njurinfektioner.
”Jag känner att jag inte har något kvar att förlora”, sade Slattery, en pensionerad bioteknikkonsult.
Andra patienter förblir hoppfulla, även om bevisen sannolikt inte kommer att vara definitiva någon gång inom kort.
Linda Mac Dougall, 70 år, från Port Hueneme i Kalifornien, berättade att hon deltog i en liten studie som inte hade någon placebokontroll. Hon är osäker på om det hade någon effekt på henne.
”Jag har verkligen inte märkt något, men det betyder inte att det inte fungerade”, säger Mac Dougall, som är massageterapeut för seniorer. Hon har något mer förtroende för det breda utbudet av kosttillskott som hon tar, sade hon: ”Om jag lever tills jag är 110 år gammal kommer vi att få veta.”