Abstract
Grupp B-streptokocksjukdom (GBS) hos icke-gravida vuxna ökar, särskilt hos äldre personer och personer med betydande underliggande sjukdomar. Diabetes, neurologisk funktionsnedsättning och cirros ökar risken för invasiv GBS-sjukdom. Infektioner i hud, mjuka vävnader och osteoartikulära infektioner, lunginflammation och urosepsis är vanliga. Meningit och endokardit är mindre vanliga men förknippade med allvarlig morbiditet och mortalitet. Sjukdomen är ofta nosokomial och kan vara relaterad till placeringen av en iv-kateter. Återkommande infektioner förekommer hos 4,3 % av de överlevande. De kapsulära serotyperna Ia, III och V står för majoriteten av sjukdomen hos icke-gravida vuxna. Även om grupp B-streptokocker är mottagliga för penicillin är de minsta hämmande koncentrationerna 4-8 gånger högre än för grupp A-streptokocker. Resistensen mot erytromycin och klindamycin ökar. Antikropparnas roll i skyddet mot GBS-sjukdom hos vuxna som inte är gravida är inte klarlagd. Immunogeniciteten hos GBS-vacciner som håller på att utvecklas för att förebygga neonatal sjukdom bör dock bedömas för vuxna som är i riskzonen.
Förekomst och epidemiologi
Trots den senaste tidens framgångar med förebyggande insatser riktade mot neonatal sjukdom orsakad av grupp B-streptokocker (GBS, Streptococcus agalactiae) fortsätter andelen invasiv GBS-sjukdom hos vuxna att stiga. En två- till fyrfaldig ökning av incidensen av invasiva GBS-infektioner hos vuxna som inte är gravida har rapporterats under de senaste två decennierna, med siffror som varierar mellan 4,1 och 7,2 fall per 100 000 vuxna som inte är gravida. Med tanke på minskningen av neonatala GBS-sjukdomar inträffar mer än två tredjedelar av alla invasiva GBS-sjukdomar i Förenta staterna nu hos vuxna, varav de flesta är orelaterade till graviditet. Sjukdomsfrekvensen ökar med åldern och är dubbelt så hög i den svarta befolkningen som i den vita befolkningen (tabell 1). Medelåldern för icke-gravida vuxna med invasiv GBS-sjukdom är ∼60 år, och den associerade dödligheten är ∼25 %.
Sammanställning av invasiva grupp B-streptokocksjukdomsfrekvenser bland vuxna i Emerging Infections Program Network och i storstadsområdet Atlanta, 1998.
Sammanställning av antalet fall av invasiv grupp B-streptokocksjukdom bland vuxna i Emerging Infections Program Network och i storstadsområdet Atlanta, 1998.
Och även om allvarliga fall av invasiv GBS-sjukdom förekommer hos vuxna som i övrigt är friska, så inträffar majoriteten av sjukdomsfallen hos dem som har betydande underliggande sjukdomar . Diabetes mellitus är den vanligaste komorbiditeten och förekommer vanligen hos 20-25 % av icke gravida vuxna med GBS-sjukdom. Förra året i storstaden Atlanta hade >40 % av yngre vuxna (18-64 år) med invasiv GBS-infektion diabetes. Andra tillstånd, inklusive cirros, strokehistoria, bröstcancer, decubitus sår och neurogen urinblåsa, har förknippats med ökad risk för invasiv GBS-sjukdom i multivariat analys . Frekvensen av GBS-sjukdom är fyra gånger högre bland boende på vårdinrättningar än bland personer i samma ålder som bor i samhället , även om förekomsten av sekundär sjukdom bland boende på vårdinrättningar verkar ovanlig. Äldre patienter som läggs in på sjukhus för GBS-bakteriemi är betydligt mer benägna att vara sängliggande än äldre patienter som läggs in på sjukhus av andra skäl .
De ökande frekvenserna av GBS-sjukdom kan delvis tillskrivas en växande befolkning av vuxna som lever längre med betydande medicinska tillstånd. Det är intressant att epidemiologin kan skilja sig något i utvecklingsländer, där den totala förväntade livslängden och överlevnaden för personer med kroniska medicinska tillstånd är betydligt lägre. I en nyligen genomförd genomgång av 40 icke-gravida vuxna som infekterats med invasiva grupp B-streptokocker i Soweto, Sydafrika, var patienterna yngre än i utvecklade länder (medelålder 45,6 år) och ingen hade cancer eller neurologisk sjukdom, men 25 % hade nyligen drabbats av ett trauma i samband med att GBS-infektion uppstod .
En betydande andel (17 %-35 %) av invasiva GBS-sjukdomar bland icke-gravida vuxna inträffar >2 dagar efter intagning på sjukhus . Jackson et al. noterade att patienterna är inlagda på sjukhus i median 4 dagar (intervall 2-366 dagar) innan odlingarna blir positiva för GBS. Nosokomial GBS-sjukdom kan uppstå på grund av nyförvärv av organismen på sjukhuset eller, kanske mer troligt, på grund av befintlig kolonisering av hud eller slemhinnor. De sistnämnda utredarna fann att personer med nosokomial sjukdom hade 30 gånger större sannolikhet än icke-infekterade, sjukhusinlagda kontrollpersoner att ha fått en central venkateter placerad innan GBS-sjukdomen uppstod . Polymikrobiell bakteriemi, särskilt saminfektion med stafylokockarter, kan påvisas i >25 % av GBS-bakterieepisoderna .
Klinisk sjukdom
Kliniska manifestationer av GBS-infektion hos vuxna är många och ganska varierande. Eftersom grupp B-streptokocker kan kolonisera hud- och slemhinneytor och kan isoleras från infekterade platser tillsammans med andra virulenta organismer har deras roll i patogenesen ofta ifrågasatts. Studier av invasiv GBS-infektion där organismerna isoleras från normalt sterila platser som blod eller CSF ger dock direkta bevis för att grupp B-streptokocker är de etiologiska agenterna i många kliniska syndrom. I tabell 2 listas vanliga kliniska diagnoser för vuxna med invasiv GBS-sjukdom.
Kliniska diagnoser för vuxna med invasiv grupp B-streptokocksjukdom.
Kliniska diagnoser för vuxna med invasiv streptokocksjukdom från grupp B.
Hud- och mjukdelsinfektioner. Hud- och mjukdelsinfektioner är de mest frekvent rapporterade kliniska syndromen i samband med invasiva streptokocker av grupp B. Dessa infektioner uppträder oftast som celluliter, decubitussår och infekterade fotsår. De senare förekommer uteslutande hos patienter med diabetes och kompliceras ofta av osteomyelit. Cellulit förekommer hos personer med predisponerande lokala eller regionala tillstånd såsom lymfatisk eller vaskulär insufficiens (inklusive venectomi av saphena), strålbehandling och kronisk dermatit (tinea pedis), eller systemiska tillstånd såsom cirros . Patienter med bröstcancer i anamnesen som har genomgått mastektomi är mottagliga för cellulit i armar och bröstväggar, i vissa fall många år efter operationen . Flera fall av bröstcellulit på grund av grupp B-streptokocker hos patienter som har genomgått bröstbevarande behandling (lumpektomi, axillära nodusdissektion och postoperativ strålbehandling) har rapporterats .
Närvaron av ett decubitussår har associerats med ökad risk för invasiv GBS-sjukdom i multivariat analys . Bland 10 patienter med infekterade decubitussår som identifierades i befolkningsbaserad övervakning av invasiv GBS-sjukdom , var 50 % av dem som bodde på en vårdinrättning, 40 % var förlamade, 40 % hade demens och 33 % hade diabetes (opublicerade uppgifter). Grupp B-streptokocker har ibland förknippats med sår- och brännskadeinfektioner hos icke-gravida vuxna. Fall av nekrotiserande fasciit och toxiskt chockliknande syndrom i samband med grupp B-streptokocker har rapporterats sällan .
Ben- och ledinfektioner. GBS-osteomyelit uppstår oftast genom sammanhängande spridning eller direkt inokulering . Fotens ben är ofta involverade; denna involvering är kopplad till vaskulär insufficiens och överliggande sår och sprids från intilliggande hud- och mjukdelsinfektion. Vertebral osteomyelit, vanligen i det lumbosakrala området, är en annan vanlig form av osteoartikulär infektion orsakad av GBS; hematogen utsöndring är den mest sannolika infektionsmekanismen, och vertebral förstörelse är minimal. GBS septisk artrit är i allmänhet monoartikulär och berör oftast knä-, höft- eller axellederna. Sen protesledinfektion med grupp B-streptokocker kan bero på bakteriell utsöndring under invasiva ingrepp (t.ex. sigmoidoskopi) eller i närvaro av ett avlägset infektionsfokus (t.ex. endokardit). En historia av benkirurgi, implanterade höftledsproteser och diabetes mellitus var de vanligaste förhållandena i samband med GBS osteoartikulär sjukdom .
Pneumoni. GBS-pneumoni förekommer i allmänhet hos äldre vuxna med neurologisk nedsättning till följd av tillstånd som cerebrovaskulär sjukdom eller demens. I många fall är aspiration antingen dokumenterad eller misstänkt. Infiltraten kan vara unilobära eller multilobära; pleurautgjutningar är ovanliga och lungvävnadsnekros är sällsynt.
Urosepsis. Mellan 5 % och 23 % av icke gravida vuxna med invasiv GBS-sjukdom uppvisar en urinvägsinfektion . Det är vanligare hos äldre personer (medelålder 71 år). Trivalle et al. fann att urinvägsinfektion var den kliniska diagnosen för 39 % av icke-gravida vuxna >70 år med GBS-bakteriemi, jämfört med endast 6 % av patienterna i åldern 15-70 år. Många patienter med GBS urosepsis (mer än en tredjedel i vår serie ) är boende på vårdinrättningar. De flesta patienter har betydande predisponerande tillstånd, t.ex. diabetes mellitus, prostatasjukdom, en tidigare historia av urinvägsinfektioner, en kvarliggande urinkateter och anatomiska avvikelser i urinvägarna . Förekomsten av en neurogen urinblåsa har förknippats med en signifikant ökad risk för invasiv GBS-sjukdom, i jämförelse med risken för sjukhusvårdade kontrollpersoner .
Meningit. GBS meningit är en viktig men ovanlig manifestation av invasiv GBS-sjukdom hos vuxna , och den kan stå för upp till 4 % av alla fall av bakteriell meningit hos vuxna . De flesta fall förekommer hos kvinnor efter förlossningen, äldre vuxna eller vuxna med betydande underliggande sjukdomar. Symtomen är i allmänhet plötsliga, och bakteriemi förekommer i ∼80 % av fallen . Ett avlägset infektionsfokus, såsom endometrium eller endokardit, identifieras ofta. Dödligheten är hög (27-34 %) och nära kopplad till förekomsten av andra underliggande tillstånd än graviditet. En liten men betydande andel av de överlevande (7 %) har en permanent hörselnedsättning.
Endokardit. GBS-endokardit står för 2 %-18 % av invasiva sjukdomar hos vuxna . Tidiga rapporter om GBS-endokardit fokuserade på akut sjukdom hos kvinnor som fött barn, varav många hade reumatisk hjärtsjukdom. Även om postpartum GBS-endokardit fortfarande förekommer (jag känner till två lokala fall som krävde kirurgi och som inträffade under det senaste året), vet vi nu att både akut och subakut endokardit kan förekomma hos vuxna som inte är gravida (medelålder ∼50 år) med eller utan känd klaffsjukdom. Vegetationerna kan vara ganska stora och bräckliga (figur 1), och embolisering av stora kärl är vanlig . Infektionen kan kompliceras ytterligare av perikardit, myokardit, endoftalmit och mykotiska aneurysm.
Grupp B-streptokockendokardit. Bruttopatologi, vid obduktion, av hjärtat hos en 63-årig man med långvarig diabetes och morbid fetma som dog av invasiv grupp B-streptokocksjukdom. Pilen visar den stora vegetationen över mitralisklaffen. Ytterligare obduktionsfynd omfattade tecken på purulent meningit, septisk emboli i artären dorsalis pedis och fokala infarkter i mjälten (visas inte).
Grupp B-streptokockendokardit. Bruttopatologi, vid obduktion, av hjärtat hos en 63-årig man med långvarig diabetes och morbid fetma som dog av invasiv grupp B-streptokocksjukdom. Pilen visar den stora vegetationen över mitralisklaffen. Ytterligare obduktionsfynd omfattade tecken på purulent meningit, septisk emboli i artären dorsalis pedis och fokala infarkter i mjälten (ej visat).
Flera nyare rapporter tyder på att GBS-endokardit kan vara underkänt. Simon och Smith granskade GBS-bakteriemi hos 50 icke-gravida vuxna och fann att av 12 patienter som genomgick ekokardiografi hade 7 vegetationer (58 % av dem som undersöktes med ekokardiografi och 14 % totalt av dem med bakteriemi). Harrison et al. fann att endokardit förekom hos över en fjärdedel av de vuxna patienter som hade en återkommande episod av invasiv GBS-sjukdom i median 10 veckor efter den första episoden. I äldre rapporter noterades en dödlighet som närmade sig 50 %. Nyligen noterades dock en dödlighet på 13 % bland en utvald grupp aggressivt behandlade patienter (48 % genomgick hjärtkirurgi) med β-hemolytisk streptokockendokardit, varav mer än hälften hade GBS-infektion (25).
Intravaskulära katetrar. Grupp B-streptokocker har förknippats med infektion av iv-katetrar, arteriella linjer, transplantat av polytetrafluoreten och en iv-pacemakertråd. Saminfektion med Staphylococcus aureus är vanligt hos patienter som har GBS-infektion som är förknippad med förekomsten av en intravaskulär anordning .
Recurrent invasiv GBS-infektion. Återkommande episoder av invasiv infektion på grund av grupp B-streptokocker kan förekomma hos så många som 4,3 % av de patienter som överlever den första sjukdomsepisoden . De flesta är fall av recidiverande sjukdom, vilket bestäms genom molekylärt fotavtryck av isolaten, och i sådana fall är intervallet mellan episoderna kortare (i genomsnitt 14 veckor, jämfört med 43 veckor när infektionen sker med en annan stam). I mer än en tredjedel av återfallen uppvisade patienterna djupt liggande infektioner som endokardit eller osteomyelit som inte fanns (eller åtminstone inte uppmärksammades) under den första episoden av GBS-infektion. Eftersom penicillinbehandling av GBS-infektion inte utrotar bärarskap av grupp B-streptokocker kan återfall också tillskrivas återinfektion med grupp B-streptokocker som koloniserar huden eller gastrointestinala eller genitala ytor. Även om alla episoder av GBS-bakteriemi bör leda till att man söker efter sjukdomsfokus, måste patienter som har återkommande episoder utvärderas noggrant för att hitta en djup infektionsort, och utvärderingen bör rutinmässigt omfatta ekokardiografi.
Mikrobiologi och diagnos
På fårblodagar bildar streptokocker av grupp B släta vita kolonier, vanligen omgivna av en hemolyszon som är smalare och mindre bestämd än de för streptokocker av grupp A, C eller G. Serologisk typning baserad på detektion av det gruppspecifika cellväggsantigenet ger definitiv diagnos. Selektiva medier som innehåller antibiotika rekommenderas för optimal detektion av låga nivåer av GBS-kolonisering i genital- och mag-tarmkanalen.
Grupp B-streptokocker kan delas in i minst 10 kapselpolysackaridserotyper; typerna Ia, Ib/c, Ia/c, II, III och V är vanligast i USA. Närvaron av tillräckliga IgG-antikroppar mot grupp B-streptokockers serotypspecifika kapsulära polysackarid skyddar mot systemisk infektion hos nyfödda . Serotypfördelningen av isolat som orsakar sjukdom hos både neonatala och vuxna har förändrats under det senaste decenniet. Den tidigare dominansen av serotyp III vid neonatal sjukdom med tidig och sen insjuknande hos nyfödda har gett vika för en mer balanserad fördelning mellan serotyp Ia (35-40 %), typ III (30 %) och typ V (15-20 %) vid neonatal GBS-sjukdom med tidig insjuknande hos nyfödda . Typ Ia, III och V är för närvarande också de vanligaste serotyperna vid sjukdom hos vuxna, i nästan lika stora proportioner (tabell 3). Mindre geografiska variationer i serotypfördelningen har noterats i Förenta staterna och Kanada , men mer betydande skillnader har rapporterats från Japan . Serotypfördelningen tycks utvecklas kontinuerligt, vilket gör att den pågående övervakningen är viktig för arbetet med att utveckla vaccin (se avsnittet Förebyggande nedan).
Serotypfördelning av grupp B-streptokockisolat från gravida och icke gravida vuxna med invasiv sjukdom i Atlanta.
Serotypfördelning av grupp B-streptokockisolat från gravida och icke-gravida vuxna med invasiv sjukdom i Atlanta.
Behandling
Grupp B-streptokocker förblir mottagliga för penicillin G, ampicillin och andra halvsyntetiska penicilliner, även om MIC för penicillin ofta är 4-8 gånger högre för grupp B-streptokocker än för grupp A-streptokocker (medelvärde, 0,045 σg/mL jämfört med 0,009 σg/mL) . Resistens mot klindamycin och erytromycin ökar och kan förekomma hos så många som 15-20 % av grupp B-streptokockisolaten . Resistensen mot erytromycin och klindamycin varierar beroende på geografiskt område i USA och kan vara högre bland isolat av serotyp V . Vancomycin, kloramfenikol, första och andra generationens cefalosporiner (utom cefoxitin) och tredje generationens cefalosporiner är effektiva alternativ. Aminoglykosider har liten eller ingen aktivitet mot grupp B-streptokocker när de används ensamma men ger synergistisk aktivitet när de kombineras med ampicillin eller penicillin G . Penicillintolerans har rapporterats med avseende på en liten delmängd isolat av grupp B-streptokocker, och även om det är av tveksam klinisk relevans kan MIC/MBC-testning övervägas i refraktära fall.
Med tanke på de något högre MIC-värdena rekommenderas högre doser av penicillin G för behandling av allvarliga GBS-infektioner, särskilt meningit. Den optimala längden på antibiotikabehandlingen mot invasiva grupp B-streptokocker hos vuxna har inte fastställts, men minst två veckors behandling bör övervägas. Längre kurer (minst 4 veckor) är nödvändiga vid endokardit och osteomyelit och kan övervägas vid episoder av återkommande invasiv GBS-sjukdom, oavsett vilket fokus som identifierats. Tillägg av gentamicin kan empiriskt övervägas vid fulminant sjukdom och djupt liggande infektioner som endokardit. Med den snabba uppkomsten av penicillinresistens bland pneumokockisolat och den betydande ökningen på senare tid av användningen av penicillin för att förebygga neonatal GBS-sjukdom måste antibiotikakänslighetsmönstren hos GBS-isolat övervakas noga.
Kirurgisk behandling kan krävas för en framgångsrik behandling av GBS-sjukdom, särskilt vid sjukdom i mjukvävnader och ben. Dränering av abscesser och debridering av devitaliserad vävnad är nödvändigt när lokaliserad vätska eller nekros föreligger. Amputation kan vara nödvändig för framgångsrik behandling av fotinfektioner hos patienter som har diabetes och perifer neuropati och kärlsjukdom och som inte svarar på konservativ behandling. Öppen artrotomi och avlägsnande av ledprotesimplantat kan krävas i vissa fall av septisk artrit orsakad av GBS. I vissa fall kan GBS-endokardit orsaka förstörelse av en klaff eller stora emboliska komplikationer som kräver tidigt klaffbyte .
Förebyggande
Allmänt. Noggrann uppmärksamhet på hudvård kan förebygga allvarligare invasiv GBS-sjukdom, särskilt hos patienter som är äldre, sängliggande och/eller har diabetes. Patienter som har diabetes bör utbildas i korrekt fotvård, och fotsår bör behandlas omgående för att förhindra lokal utbredning eller systemisk sjukdom. Åtgärder bör vidtas för att undvika kroniska tryckpunkter och minska risken för bildning av decubitussår hos patienter som är rullstolsbundna eller sängliggande. Kroniska dermatologiska tillstånd, inklusive tinea pedis, bör behandlas aggressivt.
Vacciner. Multivalenta polysackarid-protein-konjugatvacciner baserade på serotypspecifika kapselpolysackarider är under utveckling för förebyggande av neonatal GBS-sjukdom. Även om grupper av vuxna med hög risk för invasiv GBS-sjukdom har identifierats har den roll som kapsulära polysackaridantikroppar spelar för att förebygga antingen lokaliserad eller invasiv GBS-sjukdom hos icke-gravida vuxna inte utvärderats på ett adekvat sätt. Äldre vuxna och personer med betydande underliggande sjukdomar kan ha andra defekter (t.ex. dysfunktion hos fagocyter eller komplement eller nedsatt Fcγ-receptorfunktion hos makrofager) som bidrar till en ökad risk för GBS-infektion.
Wessels et al. fann betydande nivåer (⩾3,5 σg/mL) av IgG-antikroppar mot den infektiösa stammen i akut serum från 7 av 12 icke-gravida vuxna med invasiv GBS-sjukdom. Antikroppsnivåerna var överraskande höga hos dessa vuxna och opsonaktiviteten var normal i de flesta fall. Även om resultaten tyder på att förekomsten av en tillräcklig nivå av opsoniska antikroppar inte skyddade mot invasiva grupp B-streptokocker hos dessa 7 patienter, är det möjligt att de antikroppsnivåer som uppmättes vid inskrivningstillfället redan hade stigit som svar på en subklinisk infektion som fanns före sjukhusvistelsen. Antikroppsnivåerna var relativt låga hos de återstående 5 patienterna, inklusive de enda 2 som dog.
Många frågor kvarstår, och ytterligare arbete behövs för att utöka de serologiska fynden och definiera andra immundefekter som predisponerar för GBS-sjukdom hos vuxna. Den omedelbara prioriteringen för vaccinutveckling är lämpligen inriktad på förebyggande av neonatal sjukdom . Kapselserotyper som förknippas med neonatalsjukdom (inklusive Ia, III och V) och som utvärderas för att ingå i multivalenta konjugatvacciner utgör också en stor andel av de serotyper som förknippas med sjukdom hos vuxna. Eftersom vaccininducerade antikroppar kan vara skyddande hos vuxna som inte är gravida, är det viktigt att i framtiden bedöma immunogeniciteten hos GBS-konjugatvacciner hos vuxna i riskzonen.
Slutsats
GBS-infektioner är ett växande problem hos äldre vuxna och personer med kroniska medicinska tillstånd, särskilt diabetes mellitus. Infektioner i hud och mjuka vävnader, bakteriemi utan identifierat fokus, lunginflammation, urosepsis och osteoartikulära sjukdomar hör till de vanligaste kliniska presentationerna. Endokardit och meningit är mindre vanliga men mycket allvarliga sjukdomsmanifestationer. De grupper av vuxna som löper störst risk har noggrant definierats. Tidig upptäckt av infektion, sökande efter djupt liggande infektion, lämplig antimikrobiell behandling och i vissa fall samtidig kirurgisk intervention är viktiga delar av en framgångsrik hantering av GBS-sjukdom.
Den amerikanska befolkningens åldrande och de avsevärda framstegen med behandling av kroniska medicinska tillstånd ger ett ökande antal patienter som löper risk att drabbas av invasiva grupp B-streptokocker. Ökande frekvenser av GBS-sjukdom bland vuxna kan vara en oförutsedd konsekvens av de tekniska framstegen inom den moderna medicinen. Om sjukdomsfrekvensen fortsätter att stiga kommer förebyggande insatser för vuxna att få högre prioritet.
Acknowledgements
Jag vill tacka Georgia Emerging Infections Program Staff och alla sjukhus och laboratorier i Atlanta för att de har deltagit i övervakningen, John Elliott och Richard Facklam (Division of Bacterial and Mycotic Diseases, National Center for Infectious Diseases, CDC) för att de har serotypat grupp B-streptokockisolaten från Atlanta; Wendy Baughman för hjälp med dataanalys, Lane Pucko för hjälp med att förbereda manuskriptet och David Stephens, Jay Wenger och Anne Schuchat för handledning, samarbete och inspiration.
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
,
pg.
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
,
.
,
,
5th ed.
(pg.
–
)
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
Finansiellt stöd: Farley är mottagare av ett Merit Grant från Department of Veteran Affairs och får ytterligare stöd från Centers for Disease Control and Prevention genom Georgia Emerging Infections Program.