Doença Estreptocócica do Grupo B em Adultos Não Grávidos

Abstract

Doença Estreptocócica do Grupo B em adultos não grávidos está a aumentar, particularmente em pessoas idosas e naquelas com doenças subjacentes significativas. Diabetes, comprometimento neurológico e cirrose aumentam o risco de doença invasiva da SGB. Infecções cutâneas, de partes moles e osteoarticulares, pneumonia e urosepsis são apresentações comuns. Meningite e endocardite são menos comuns, mas associadas a morbidade e mortalidade graves. A doença é frequentemente nosocomial e pode estar relacionada com a colocação de um cateter iv. A infecção recorrente ocorre em 4,3% dos sobreviventes. Os serótipos capsulares Ia, III e V representam a maioria da doença em adultos não grávidos. Embora os estreptococos do grupo B sejam susceptíveis à penicilina, as concentrações inibitórias mínimas são 4 a 8 vezes maiores do que as dos estreptococos do grupo A. A resistência à eritromicina e à clindamicina está aumentando. O papel dos anticorpos na proteção contra a doença de GBS em adultos não grávidos não está resolvido. Entretanto, a imunogenicidade das vacinas contra a SGB que estão sendo desenvolvidas para a prevenção da doença neonatal deve ser avaliada para adultos de risco.

Incidência e Epidemiologia

Apesar do recente sucesso dos esforços de prevenção da doença estreptocócica do grupo B neonatal (SGB, Streptococcus agalactiae), a taxa de doença invasiva da SGB em adultos continua a subir. Nas últimas duas décadas, a incidência de infecções invasivas de SBC em adultos não grávidos aumentou duas a quatro vezes, com taxas que variam de 4,1 a 7,2 casos por 100.000 adultos não grávidos. Dado o declínio na doença de SBC neonatal, mais de dois terços de todas as doenças invasivas de SBC nos Estados Unidos ocorrem agora em adultos, a maioria das quais não está relacionada com a gravidez. As taxas de doença aumentam com a idade e são duas vezes mais elevadas na população negra do que na população branca (tabela 1). A idade média dos adultos não grávidas com doença SGB invasiva é de ∼60 anos, e a taxa de mortalidade associada é de ∼25%.

Apesar de ocorrer doença invasiva grave de SBC em adultos que estão de outra forma em boa saúde, a maioria das doenças ocorre naqueles com condições subjacentes significativas . Diabetes mellitus é a condição comorbitária mais comum, normalmente presente em 20%-25% dos adultos não grávidos com doença de GBS. No ano passado, na Atlanta metropolitana, >40% dos adultos mais jovens (18-64 anos de idade) com infecção invasiva da SGB tinham diabetes. Outras condições, incluindo cirrose, histórico de derrame, câncer de mama, úlcera de decúbito e bexiga neurogênica, têm sido associadas ao aumento do risco de doença invasiva da SGB em análise multivariada. As taxas de doença SGB são 4 vezes mais altas entre os residentes das unidades de enfermagem do que entre os indivíduos da mesma idade residentes na comunidade, embora a ocorrência de doença secundária entre os residentes das unidades de enfermagem pareça pouco comum. Os pacientes idosos hospitalizados por bacteremia de SBC têm uma probabilidade significativamente maior de estar acamados do que os pacientes mais velhos que estão hospitalizados por outros motivos .

As taxas crescentes de doença de SBC podem ser atribuídas em parte a uma população crescente de adultos que vivem mais tempo com condições médicas significativas. É interessante que a epidemiologia pode diferir um pouco nos países em desenvolvimento, onde a expectativa de vida global e as taxas de sobrevivência de pessoas com condições médicas crônicas são significativamente menores. Em uma revisão recente de 40 adultos não grávidos infectados com estreptococos invasivos do grupo B em Soweto, África do Sul, os pacientes eram mais jovens do que nos países desenvolvidos (idade média de 45,6 anos) e nenhum tinha câncer ou doença neurológica, porém 25% tinham traumas recentes associados ao início da infecção por GBS .

Uma proporção substancial (17%-35%) de doença invasiva de GBS entre adultos não grávidos ocorre >2 dias após a admissão no hospital . Jackson et al. observaram que os pacientes são hospitalizados por uma mediana de 4 dias (variação, 2-366 dias) antes das culturas se tornarem positivas para a SGB. A doença de GBS nosocomial pode surgir da nova aquisição do organismo no hospital ou, talvez mais provavelmente, da colonização preexistente da pele ou das mucosas. Os últimos investigadores descobriram que indivíduos com doença nosocomial tinham 30 vezes mais probabilidade do que indivíduos não infectados, submetidos a controle hospitalar, de terem colocado um cateter venoso central antes do início da doença de GBS. A bacteremia polimicrobiana, particularmente a coinfecção com espécies estafilocócicas, pode ser detectada em >25% dos episódios de bacteremia por GBS .

Doença Clínica

As manifestações clínicas de infecção por GBS em adultos são numerosas e bastante variadas. Como os estreptococos do grupo B podem colonizar a pele e superfícies mucosas e podem ser isolados de locais infectados juntamente com outros organismos virulentos, seu papel na patogênese tem sido frequentemente questionado. Entretanto, estudos de infecção invasiva por GBS nos quais os organismos são isolados de locais normalmente estéreis, como sangue ou líquor, fornecem evidência direta de que os estreptococos do grupo B são os agentes etiológicos em muitas síndromes clínicas. A Tabela 2 lista diagnósticos clínicos comuns para adultos com doença SGB invasiva.

Infecções da pele e dos tecidos moles. As infecções de pele e partes moles são as síndromes clínicas mais frequentemente relatadas associadas aos estreptococos invasivos do grupo B. Estas infecções apresentam-se mais frequentemente como celulite, úlceras de decúbito e úlceras de pé infectadas. Estas últimas ocorrem exclusivamente em pacientes com diabetes e são frequentemente complicadas pela osteomielite. A celulite ocorre em indivíduos com condições locais ou regionais predisponentes, como insuficiência linfática ou vascular (incluindo a venectomia de safena), radioterapia e dermatite crônica (por exemplo, tinea pedis), ou condições sistêmicas, como cirrose. Pacientes com histórico de câncer de mama que foram submetidos a mastectomia são suscetíveis a celulite do braço e da parede torácica, em alguns casos muitos anos após a cirurgia . Vários casos de celulite mamária devido a estreptococos do grupo B em pacientes que foram submetidas a terapia de conservação da mama (lumpectomia, dissecção do nó axilar e radioterapia pós-operatória) foram relatados .

A presença de uma úlcera de decúbito tem sido associada com o aumento do risco de doença invasiva da SGB em análise multivariada . Entre 10 pacientes com úlceras de decúbito infectadas que foram identificados na vigilância populacional para a doença invasiva da SGB, 50% eram residentes de unidades de enfermagem, 40% eram paraplégicos, 40% tinham demência, e 33% tinham diabetes (dados não publicados). Os estreptococos do grupo B foram ocasionalmente associados a infecções por feridas e queimaduras em adultos não grávidos. Casos de fascite necrosante e síndrome do tipo choque tóxico associados aos estreptococos do grupo B têm sido relatados raramente .

Infecções ósseas e articulares. A osteomielite de GBS ocorre mais freqüentemente por disseminação contígua ou inoculação direta. Os ossos do pé são freqüentemente envolvidos; este envolvimento está ligado à insuficiência vascular e úlceras sobrejacentes e se espalha a partir da pele adjacente e infecção de tecidos moles. A osteomielite vertebral, geralmente na região lombossacral, é outra forma comum de infecção osteoarticular da SBC; a semeadura hematogênica é o mecanismo mais provável de infecção, e a destruição vertebral é mínima. A artrite séptica da SGB é geralmente monoarticular, envolvendo mais freqüentemente as articulações do joelho, quadril ou ombro. A infecção da articulação protética tardia com estreptococos do grupo B pode resultar da semeadura bacterémica durante procedimentos invasivos (por exemplo, sigmoidoscopia) ou na presença de um foco de infecção distante (por exemplo, endocardite). Um histórico de cirurgia óssea, próteses implantadas nas articulações do quadril e diabetes mellitus foram as condições mais comuns associadas à doença osteoarticular da GBS .

Pneumonia. A pneumonia por GBS geralmente ocorre em adultos idosos com comprometimento neurológico resultante de condições como doença cerebrovascular ou demência. Em muitos casos, a aspiração é documentada ou suspeita. Infiltrados podem ser unilobares ou multilobares; derrames pleurais são incomuns, e necrose do tecido pulmonar é rara.

Urosepsis. Entre 5% e 23% dos adultos não grávidas com doença GBS invasiva apresentam uma infecção do trato urinário. É mais comum em indivíduos mais velhos (média de idade, 71 anos). Trivalle et al. descobriram que a infecção do trato urinário foi o diagnóstico clínico para 39% dos adultos não grávidos >70 anos de idade com bacteremia de GBS, comparado com apenas 6% dos pacientes de 15-70 anos de idade. Muitos pacientes com urépsia de GBS (mais de um terço em nossa série) são residentes em unidades de enfermagem. A maioria dos pacientes tem condições predisponentes significativas, tais como diabetes mellitus, doença da próstata, um histórico prévio de infecções do trato urinário, um cateter urinário residente, e anormalidades anatômicas do trato urinário . A presença de uma bexiga neurogênica tem sido associada a um risco significativamente aumentado de doença invasiva da SGB, em comparação com o risco de indivíduos hospitalizados em controle .

Meningite. A meningite da SGB é uma manifestação importante, mas incomum, da doença invasiva da SGB em adultos, e pode representar até 4% de todos os casos de meningite bacteriana em adultos. A maioria dos casos ocorre em mulheres pós-parto, adultos idosos, ou adultos com doenças subjacentes significativas. Os sintomas são geralmente abruptos no início, e a bacteremia está presente em ∼80% dos casos. Um foco distante de infecção, como o endométrio ou endocardite, é frequentemente identificado. A taxa de fatalidade é alta (27%-34%) e está intimamente ligada à presença de outras doenças subjacentes além da gravidez. Uma pequena, mas significativa proporção de sobreviventes (7%) fica com perda auditiva permanente.

Endocardite. A endocardite por GBS é responsável por 2%-18% da doença invasiva em adultos . Os primeiros relatos de endocardite de GBS focalizaram a doença aguda em mulheres parturientes, muitas das quais tinham doença cardíaca reumática. Embora a endocardite pós-parto da SGB ainda ocorra (estou ciente de 2 casos locais que necessitaram cirurgia que ocorreram no ano passado), sabemos agora que endocardite aguda e subaguda pode ocorrer tanto em adultos não grávidas (idade média, ∼50 anos) com ou sem doença valvular conhecida. As vegetações podem ser bastante grandes e friáveis (figura 1), sendo comum a embolização de grandes vasos. A infecção pode ser ainda mais complicada por pericardite, miocardite, endoftalmite e aneurismas micóticos.

Relatos recentes sugerem que a endocardite da SBC pode estar subreconhecida. Simon e Smith revisaram a bacteremia por GBS em 50 adultos não grávidas e constataram que de 12 pacientes submetidos a ecocardiografia, 7 tinham vegetações (58% dos estudados por ecocardiografia e 14% em geral dos que apresentavam bacteremia). Harrison et al. descobriram que a endocardite estava presente em mais de um quarto dos pacientes adultos que tiveram um episódio recorrente de doença SGB invasiva, uma mediana de 10 semanas após o episódio inicial. Mortalidade próxima a 50% foi observada em relatos mais antigos . Entretanto, uma taxa de fatalidade de 13% foi observada recentemente entre um grupo seleto de pacientes tratados agressivamente (48% foram submetidos à cirurgia cardíaca) com estreptococos estreptococos (β), dos quais mais da metade apresentava infecção pela SGB (25).

Catéteres intravasculares. Os estreptococos do grupo B têm sido associados com infecção de cateteres IV, linhas arteriais, enxertos de politetrafluoroetileno e um fio de marcapasso IV. A coinfecção com Staphylococcus aureus é comum em pacientes com infecção por GBS que está associada à presença de um dispositivo intravascular .

Infecção invasiva recorrente por GBS. Episódios recorrentes de infecção invasiva devido a estreptococos do grupo B podem ocorrer em até 4,3% dos pacientes que sobrevivem ao episódio inicial da doença. A maioria são casos de doença recorrente, conforme determinado pela pegada molecular dos isolados, e nesses casos o intervalo entre episódios é menor (média de 14 semanas, vs. 43 semanas quando a infecção é com uma estirpe diferente). Em mais de um terço das recidivas, os pacientes apresentaram infecções profundas, como endocardite ou osteomielite, que não estavam presentes (ou pelo menos não foram reconhecidas) durante o primeiro episódio de infecção pela SBC. Como o tratamento com penicilina da infecção por GBS não erradica o transporte de estreptococos do grupo B, a recidiva também pode ser atribuída à reinfecção com estreptococos do grupo B que colonizam a pele ou superfícies gastrointestinais ou genitais. Embora todos os episódios de bacteremia da SBG devam provocar uma busca pelo foco da doença, os pacientes que têm episódios recorrentes devem ser avaliados minuciosamente para um local profundo de infecção, e a avaliação deve incluir ecocardiografia rotineiramente.

Microbiologia e Diagnóstico

Em ágar sangue de ovelha, os estreptococos do grupo B formam colônias brancas lisas, geralmente cercadas por uma zona de hemólise mais estreita e menos definida que as dos estreptococos dos grupos A, C ou G. A tipagem serológica baseada na detecção do antígeno da parede celular específico do grupo fornece o diagnóstico definitivo. Meios seletivos contendo antibióticos são recomendados para a detecção ótima de baixos níveis de colonização por GBS do trato genital e gastrointestinal .

Os estreptococos do grupo B podem ser subtipados em pelo menos 10 serotipos de polissacarídeos capsulares; os tipos Ia, Ib/c, Ia/c, II, III, e V são mais comuns nos Estados Unidos. A presença de anticorpos IgG suficientes para o grupo de estreptococos do sorotipo B de polissacarídeo capsular específico protege contra infecção sistêmica em recém-nascidos. A distribuição serotipo dos isolados que causam tanto a doença neonatal como a adulta mudou na última década. O domínio anterior do sorotipo III na doença neonatal precoce e tardia deu lugar a uma distribuição mais equilibrada entre o sorotipo Ia (35%-40%), tipo III (30%) e tipo V (15%-20%) na doença neonatal de início precoce. Os tipos Ia, III e V são também os serotipos mais comuns atualmente na doença adulta, em proporções quase iguais (tabela 3). Pequenas variações geográficas na distribuição dos serotipos têm sido observadas nos Estados Unidos e no Canadá, mas diferenças mais significativas têm sido relatadas em relação ao Japão. A distribuição de serótipos parece estar em contínua evolução, tornando a vigilância contínua essencial para os esforços de desenvolvimento de vacinas (ver seção Prevenção abaixo).

Tratamento

Os estreptococos do grupo B permanecem susceptíveis à penicilina G, ampicilina e outras penicilinas semi-sintéticas, embora o MIC da penicilina seja frequentemente 4 a 8 vezes maior para os estreptococos do grupo B do que para os estreptococos do grupo A (média, 0,045 σg/mL vs. 0,009 σg/mL) . A resistência à clindamicina e à eritromicina está aumentando e pode estar presente em 15% a 20% dos estreptococos do grupo B isolados. A resistência à eritromicina e à clindamicina varia de acordo com a região geográfica dos Estados Unidos e pode ser maior entre os isolados do serotipo V . Vancomicina, cloranfenicol, cefalosporinas de primeira e segunda gerações (excluindo cefoxitina) e cefalosporinas de terceira geração são alternativas eficazes. Os aminoglicosídeos têm pouca ou nenhuma atividade contra os estreptococos do grupo B quando utilizados isoladamente, mas fornecem atividade sinérgica quando combinados com ampicilina ou penicilina G . A tolerância à penicilina tem sido relatada em relação a um pequeno subconjunto de estreptococos do grupo B isolados, e embora seja de relevância clínica questionável, o teste MIC/MBC pode ser considerado em casos refratários.

Dadas as MIC um pouco mais altas, doses mais altas de penicilina G são recomendadas para o tratamento de infecções graves por GBS, particularmente meningite. A duração ótima do tratamento antibiótico contra estreptococos invasivos do grupo B em adultos não foi estabelecida, mas um mínimo de 2 semanas de terapia deve ser considerado. São necessários cursos mais longos (com duração mínima de 4 semanas) para endocardite e osteomielite e podem ser considerados para episódios de doença invasiva recorrente da SGB, independentemente do foco identificado. A adição de gentamicina pode ser empiricamente considerada para doenças fulminantes e infecções profundas, como endocardite. Com a rápida emergência da resistência à penicilina entre os isolados pneumocócicos e o recente aumento significativo no uso da penicilina para prevenir a doença neonatal da SGB, os padrões de suscetibilidade aos antibióticos dos isolados de SGB devem ser monitorados de perto.

O manejo cirúrgico pode ser necessário para o tratamento bem sucedido da doença da SGB, particularmente de tecidos moles e doenças ósseas. A drenagem de abscesso e o desbridamento do tecido desvitalizado são essenciais quando há presença de líquido localizado ou necrose. A amputação pode ser necessária para o tratamento bem sucedido das infecções do pé em pacientes com diabetes e neuropatia periférica e doença vascular e que não respondem ao tratamento conservador. A artrotomia aberta e a remoção de implantes protéticos das articulações pode ser necessária em alguns casos de artrite séptica por GBS. Em alguns casos, a endocardite por GBS pode causar destruição de uma válvula ou grandes complicações embólicas que necessitem de substituição valvar precoce .

Prevenção

Geral. Atenção meticulosa aos cuidados com a pele pode prevenir uma doença invasiva mais grave da SGB, particularmente em pacientes idosos, acamados, e/ou com diabetes. Os pacientes que têm diabetes devem ser educados sobre cuidados adequados com os pés, e as úlceras de pé devem ser prontamente tratadas para prevenir a extensão local ou doença sistêmica. Devem ser tomadas medidas para evitar pontos de pressão crónica e reduzir o risco de formação de úlceras de decúbito em doentes que estejam acamados ou em cadeira de rodas. Condições dermatológicas crónicas, incluindo tinea pedis, devem ser tratadas de forma agressiva.

Vacinas. Vacinas conjugadas polissacarídeo-proteína multivalente baseadas em polissacarídeos capsulares específicos do sorotipo estão em desenvolvimento para a prevenção da doença de GBS neonatal. Embora tenham sido identificados grupos de adultos com alto risco de doença SGB invasiva, o papel dos anticorpos polissacarídeos capsulares na prevenção da doença SGB localizada ou invasiva em adultos não grávidas não foi adequadamente avaliado. Os adultos idosos e aqueles com doenças subjacentes significativas podem ter outros defeitos (por exemplo, disfunção fagocitária ou do complemento ou deficiência da função macrofágica ⩾3-receptor) que contribuem para um risco aumentado de infecção por SGB.

Wessels et al. encontraram níveis substanciais (⩾3.5 Fcγ/mL) de anticorpos IgG para a cepa infectante no soro agudo de 7 dos 12 adultos não grávidos com doença SGB invasiva. Os níveis de anticorpos foram surpreendentemente altos nesses adultos, e a atividade opsônica foi normal na maioria dos casos. Embora os resultados sugiram que a presença de um nível suficiente de anticorpos opsônicos não foi protetor contra estreptococos invasivos do grupo B nesses 7 pacientes, é possível que os níveis de anticorpos medidos no momento da admissão já tivessem aumentado em resposta à infecção subclínica que estava presente antes da hospitalização. Os níveis de anticorpos eram relativamente baixos nos 5 pacientes restantes, incluindo os 2 únicos que morreram.

Muitas perguntas permanecem, e é necessário trabalho adicional para expandir os achados sorológicos e definir outros defeitos imunológicos que predispõem à doença SGB em adultos. A prioridade imediata para o desenvolvimento de vacinas está adequadamente centrada na prevenção de doenças neonatais. Os serotipos em cápsula associados à doença neonatal (incluindo Ia, III e V) que estão sendo avaliados para inclusão nas vacinas conjugadas multivalentes também são responsáveis por uma grande proporção dos serotipos associados à doença adulta. Como os anticorpos induzidos pela vacina podem ser protetores em adultos não grávidos, é importante uma avaliação futura da imunogenicidade das vacinas conjugadas de SBC em adultos de risco.

Conclusão

Infecções por SBC são um problema crescente em adultos mais velhos e naqueles com condições médicas crônicas, particularmente diabetes mellitus. Infecção de pele e tecidos moles, bacteremia sem foco identificado, pneumonia, urosepsis e doença osteoarticular estão entre as apresentações clínicas mais comuns. Endocardite e meningite são manifestações de doenças menos comuns, mas muito graves. Os grupos de adultos de maior risco foram cuidadosamente definidos. O reconhecimento precoce da infecção, a busca de infecção profunda, a terapia antimicrobiana apropriada e, em alguns casos, a intervenção cirúrgica concomitante são elementos essenciais para o manejo bem-sucedido da doença da SBC.

O envelhecimento da população dos Estados Unidos e o progresso substancial no tratamento de condições médicas crônicas proporcionam um número crescente de pacientes em risco de estreptococos invasivos do grupo B. O aumento das taxas de doença SGB entre adultos pode ser uma consequência imprevista dos avanços tecnológicos na medicina moderna. Se as taxas de doença continuarem a subir, os esforços de prevenção para adultos terão maior prioridade.

Acreditações

Estou em dívida com a equipe do Programa de Infecções Emergentes da Geórgia e com todos os hospitais e laboratórios da Atlanta Metropolitana, pela participação na vigilância; com John Elliott e Richard Facklam (Divisão de Doenças Bacterianas e Míticas, Centro Nacional de Doenças Infecciosas, CDC), pelo serotipagem dos estreptococos do grupo B isolados de Atlanta; a Wendy Baughman, para assistência na análise dos dados; a Lane Pucko, para assistência na preparação do manuscrito; e a David Stephens, Jay Wenger e Anne Schuchat, para orientação, colaboração e inspiração.