Boala streptococică de grup B la adulții care nu sunt gravide

Abstract

Boala streptococică de grup B (GBS) la adulții care nu sunt gravide este în creștere, în special la persoanele în vârstă și la cele cu boli subiacente semnificative. Diabetul, afectarea neurologică și ciroza cresc riscul de boală GBS invazivă. Infecțiile cutanate, ale țesuturilor moi și osteoarticulare, pneumonia și urosepsia sunt prezentări frecvente. Meningita și endocardita sunt mai puțin frecvente, dar sunt asociate cu morbiditate și mortalitate grave. Boala este frecvent nosocomială și poate fi legată de plasarea unui cateter intravenos. Infecția recurentă apare la 4,3% dintre supraviețuitori. Serotipurile capsulare Ia, III și V reprezintă majoritatea bolilor la adulții care nu sunt gravide. Deși streptococii din grupul B sunt susceptibili la penicilină, concentrațiile minime inhibitorii sunt de 4 până la 8 ori mai mari decât în cazul streptococilor din grupul A. Rezistența la eritromicină și clindamicină este în creștere. Rolul anticorpilor în protecția împotriva bolii SGB la adulții care nu sunt gravide este nerezolvat. Cu toate acestea, imunogenitatea vaccinurilor GBS în curs de dezvoltare pentru prevenirea bolii neonatale ar trebui să fie evaluată pentru adulții care sunt la risc.

Incidență și epidemiologie

În ciuda succesului recent al eforturilor de prevenire care vizează boala neonatală cu streptococ de grup B (GBS, Streptococcus agalactiae) , rata bolii invazive cu GBS la adulți continuă să crească. În ultimele două decenii au fost raportate creșteri de două până la patru ori a incidenței infecțiilor invazive cu SGB la adulții care nu sunt gravide , cu rate cuprinse între 4,1 și 7,2 cazuri la 100.000 de adulți care nu sunt gravide. Având în vedere declinul îmbolnăvirilor neonatale cu SGB, mai mult de două treimi din totalul îmbolnăvirilor invazive cu SGB din Statele Unite apar în prezent la adulți, cea mai mare parte dintre acestea neavând legătură cu sarcina. Ratele de îmbolnăvire cresc odată cu vârsta și sunt de două ori mai mari în rândul populației de culoare decât în rândul populației albe (tabelul 1). Vârsta medie a adulților care nu sunt gravide cu boală invazivă cu SGB este de ∼60 de ani, iar rata de mortalitate asociată este de ∼25%.

Deși boala invazivă gravă cu SGB apare la adulții care, de altfel, au o stare de sănătate bună, majoritatea îmbolnăvirilor apar la cei cu afecțiuni subiacente semnificative . Diabetul zaharat este cea mai frecventă afecțiune comorbidă, prezentă de obicei la 20%-25% dintre adulții non-gravide cu boală SGB. Anul trecut, în zona metropolitană Atlanta, >40% dintre adulții tineri (18-64 de ani) cu infecție invazivă cu SGB aveau diabet. Alte afecțiuni, inclusiv ciroza, istoricul de accident vascular cerebral, cancerul de sân, ulcerul de decubit și vezica urinară neurogenă, au fost asociate cu un risc crescut de boală SGB invazivă în analiza multivariată . Ratele de îmbolnăvire cu SGB sunt de 4 ori mai mari în rândul rezidenților din centrele de îngrijire decât în rândul persoanelor de aceeași vârstă care locuiesc în comunitate , deși apariția bolii secundare în rândul rezidenților din centrele de îngrijire pare a fi neobișnuită. Pacienții vârstnici spitalizați pentru bacteriemie cu SGB au o probabilitate semnificativ mai mare de a fi țintuiți la pat decât pacienții vârstnici care sunt spitalizați din alte motive .

Ratele în creștere ale bolii SGB pot fi atribuite în parte unei populații în creștere de adulți care trăiesc mai mult timp cu afecțiuni medicale semnificative. Este interesant faptul că epidemiologia poate fi oarecum diferită în țările în curs de dezvoltare, unde speranța generală de viață și ratele de supraviețuire pentru persoanele cu afecțiuni medicale cronice sunt semnificativ mai mici. Într-o analiză recentă a 40 de adulți non-gravide infectați cu streptococi invazivi din grupul B în Soweto, Africa de Sud, pacienții erau mai tineri decât în țările dezvoltate (vârsta medie, 45,6 ani) și niciunul nu avea cancer sau boală neurologică, totuși 25% aveau traumatisme recente asociate cu debutul infecției cu SGB .

O proporție substanțială (17%-35%) de boală invazivă cu SGB în rândul adulților non-gravide apare >la 2 zile după internarea în spital . Jackson et al. au observat că pacienții sunt spitalizați pentru o perioadă mediană de 4 zile (interval, 2-366 zile) înainte ca culturile să devină pozitive pentru SGB. Boala nosocomială cu SGB poate apărea în urma unei noi achiziții a organismului în spital sau, poate mai probabil, din cauza unei colonizări preexistente a pielii sau a mucoaselor. Aceștia din urmă cercetători au constatat că indivizii cu boală nosocomială au avut de 30 de ori mai multe șanse decât subiecții de control neinfectați, spitalizați, de a avea un cateter venos central plasat înainte de apariția bolii SGB . Bacteriemia polimicrobiană, în special coinfecția cu specii stafilococice, poate fi detectată în >25% din episoadele de bacteriemie cu SGB .

Boala clinică

Manifestările clinice ale infecției cu SGB la adulți sunt numeroase și destul de variate. Deoarece streptococii din grupul B pot coloniza suprafețele pielii și ale mucoaselor și pot fi izolați din locurile infectate împreună cu alte organisme virulente, rolul lor în patogeneză a fost adesea pus sub semnul întrebării. Cu toate acestea, studiile privind infecția invazivă cu SGB în care organismele sunt izolate din locuri în mod normal sterile, cum ar fi sângele sau LCR, oferă dovezi directe că streptococii din grupul B sunt agenții etiologici în multe sindroame clinice. Tabelul 2 enumeră diagnosticele clinice comune pentru adulții cu boală invazivă cu SGB.

Infecții ale pielii și țesuturilor moi. Infecțiile pielii și ale țesuturilor moi sunt cele mai frecvent raportate sindroame clinice asociate cu streptococii invazivi de grup B. Aceste infecții se prezintă cel mai adesea sub formă de celulită, ulcere de decubit și ulcere infectate ale piciorului. Acestea din urmă apar exclusiv la pacienții cu diabet și sunt frecvent complicate de osteomielită. Celulita apare la persoanele cu afecțiuni locale sau regionale predispozante, cum ar fi insuficiența limfatică sau vasculară (inclusiv venectomia safenă), radioterapia și dermatita cronică (de exemplu, tinea pedis), sau afecțiuni sistemice, cum ar fi ciroza . Pacienții cu antecedente de cancer de sân care au suferit o mastectomie sunt susceptibili la celulita brațului și a peretelui toracic, în unele cazuri la mulți ani după operație . Au fost raportate mai multe cazuri de celulită mamară cauzată de streptococi de grup B la pacienți care au fost supuși unei terapii de conservare a sânului (lumpectomie, disecție ganglionară axilară și radioterapie postoperatorie) .

Prezența unui ulcer de decubit a fost asociată cu un risc crescut de boală invazivă cu SGB în analiza multivariată . Dintre cei 10 pacienți cu ulcere de decubit infectate care au fost identificați în cadrul supravegherii bazate pe populație pentru boala GBS invazivă , 50% erau rezidenți ai unui centru de îngrijire, 40% erau paraplegici, 40% aveau demență și 33% aveau diabet (date nepublicate). Streptococii din grupul B au fost ocazional asociați cu infecții ale plăgilor și arsurilor la adulții care nu sunt gravide. Cazuri de fasceită necrozantă și sindrom asemănător șocului toxic asociate cu streptococi de grup B au fost raportate rar.

Infecții ale oaselor și articulațiilor. Osteomielita cu SGB apare cel mai adesea prin răspândire contiguă sau prin inoculare directă . Oasele piciorului sunt frecvent implicate; această implicare este legată de insuficiența vasculară și de ulcerele supraiacente și se răspândește de la pielea adiacentă și infecția țesuturilor moi. Osteomielita vertebrală, de obicei în zona lombosacrată, este o altă formă frecventă de infecție osteoarticulară cu SGB; însămânțarea hematogenă este cel mai probabil mecanism de infecție, iar distrugerea vertebrală este minimă. Artrita septică GBS este în general monoarticulară, implicând cel mai adesea articulațiile genunchiului, șoldului sau umărului . Infecția tardivă a articulației protetice cu streptococi de grup B poate rezulta din însămânțarea bacteriemică în timpul procedurilor invazive (de exemplu, sigmoidoscopie) sau în prezența unui focar de infecție la distanță (de exemplu, endocardită). Un istoric de intervenție chirurgicală osoasă, implanturi de proteze de șold și diabet zaharat au fost cele mai frecvente afecțiuni asociate cu boala osteoarticulară cu SGB .

Pneumonie. Pneumonia GBS apare în general la adulții în vârstă cu afectare neurologică rezultată din afecțiuni precum boala cerebrovasculară sau demența. În multe cazuri, aspirația este fie documentată, fie suspectată. Infiltratele pot fi unilobare sau multilobare; efuziile pleurale sunt mai puțin frecvente, iar necroza țesutului pulmonar este rară.

Urosepsis. Între 5% și 23% dintre adulții non-gravide cu boală invazivă cu SGB se prezintă cu o infecție a tractului urinar . Este mai frecventă la persoanele în vârstă (vârsta medie, 71 de ani). Trivalle et al. au constatat că infecția tractului urinar a fost diagnosticul clinic pentru 39% dintre adulții non-gravide >70 de ani cu bacteriemie cu SGB, în comparație cu doar 6% dintre pacienții cu vârsta cuprinsă între 15 și 70 de ani. Mulți pacienți cu urosepsie cu SGB (mai mult de o treime în seria noastră ) sunt rezidenți ai centrelor de îngrijire. Majoritatea pacienților au condiții predispozante semnificative, cum ar fi diabetul zaharat, boala de prostată, un istoric anterior de infecții ale tractului urinar, un cateter urinar permanent și anomalii anatomice ale tractului urinar . Prezența unei vezici neurogene a fost asociată cu un risc semnificativ crescut pentru boala invazivă GBS, în comparație cu riscul pentru subiecții de control spitalizați .

Meningită. Meningita cu SGB este o manifestare importantă, dar mai puțin frecventă, a bolii invazive cu SGB la adulți , și poate reprezenta până la 4% din toate cazurile de meningită bacteriană la adulți . Cele mai multe cazuri apar la femeile în perioada postpartum, la adulții vârstnici sau la adulții cu boli subiacente semnificative. Simptomele sunt, în general, cu debut brusc, iar bacteremia este prezentă în ∼80% din cazuri . Un focar îndepărtat de infecție, cum ar fi endometrul sau endocardita, este frecvent identificat. Rata de letalitate este ridicată (27%-34%) și este strâns legată de prezența unor afecțiuni subiacente, altele decât sarcina. O proporție mică, dar semnificativă de supraviețuitori (7%) rămân cu pierderea permanentă a auzului.

Endocardita. Endocardita cu SGB reprezintă 2%-18% din boala invazivă la adulți . Primele raportări ale endocarditei cu SGB s-au axat pe boala acută la femeile parturiente, dintre care multe aveau boală cardiacă reumatismală. Deși endocardita GBS postpartum încă mai apare (am cunoștință de 2 cazuri locale care au necesitat intervenție chirurgicală și care au avut loc în ultimul an), acum știm că atât endocardita acută cât și cea subacută pot apărea la adulții care nu sunt gravide (vârsta medie, ∼50 de ani) cu sau fără boală valvulară cunoscută. Vegetațiile pot fi destul de mari și friabile (figura 1), iar embolizarea vaselor mari este frecventă . Infecția poate fi complicată în continuare de pericardită, miocardită, endoftalmită și anevrisme micotice.

Câteva rapoarte recente sugerează că endocardita GBS poate fi subrecunoscută. Simon și Smith au analizat bacteriemia GBS la 50 de adulți non-gravide și au constatat că din 12 pacienți care au fost supuși ecocardiografiei, 7 aveau vegetații (58% dintre cei studiați prin ecocardiografie și 14% în total dintre cei cu bacteriemie). Harrison et al. au constatat că endocardita a fost prezentă la peste un sfert dintre pacienții adulți care au avut un episod recurent de boală invazivă cu SGB la o medie de 10 săptămâni după episodul inițial. Mortalitatea care se apropie de 50% a fost observată în rapoartele mai vechi . Cu toate acestea, o rată de mortalitate de 13% a fost observată recent în rândul unui grup select de pacienți tratați agresiv (48% au fost supuși unei intervenții chirurgicale cardiace) cu endocardită streptococică β-hemolitică, dintre care mai mult de jumătate aveau infecție cu SGB (25).

Catetere intravasculare. Streptococii de grup B au fost asociați cu infectarea cateterelor iv, a liniilor arteriale, a grefelor de politetrafluoretilenă și a unui fir de stimulator cardiac iv. Coinfecția cu Staphylococcus aureus este frecventă la pacienții care au o infecție cu SGB asociată cu prezența unui dispozitiv intravascular.

Infecție invazivă recurentă cu SGB. Episoadele recurente de infecție invazivă datorată streptococilor de grup B pot apărea la până la 4,3% dintre pacienții care supraviețuiesc episodului inițial de boală . Cele mai multe sunt cazuri de boală recidivantă, așa cum se determină prin analiza amprentei moleculare a izolatelor, iar în astfel de cazuri intervalul dintre episoade este mai scurt (medie de 14 săptămâni, față de 43 de săptămâni atunci când infecția este cu o tulpină diferită). În mai mult de o treime dintre recidive, pacienții au prezentat infecții profunde, cum ar fi endocardita sau osteomielita, care nu au fost prezente (sau cel puțin nu au fost recunoscute) în timpul primului episod de infecție cu SGB. Deoarece tratamentul cu penicilină al infecției cu SGB nu eradică portul de streptococi din grupul B, recidiva poate fi atribuită, de asemenea, reinfectării cu streptococi din grupul B care colonizează pielea sau suprafețele gastrointestinale sau genitale. Deși toate episoadele de bacteriemie cu SGB ar trebui să determine căutarea focarului de boală, pacienții care au episoade recurente trebuie să fie evaluați amănunțit pentru un focar profund de infecție, iar evaluarea ar trebui să includă în mod obișnuit ecocardiografia.

Microbiologie și diagnostic

Pe agarul cu sânge de oaie, streptococii din grupa B formează colonii albe netede, de obicei înconjurate de o zonă de hemoliză care este mai îngustă și mai puțin definită decât cele ale streptococilor din grupele A, C sau G. Tipizarea serologică bazată pe detectarea antigenului de perete celular specific grupului oferă un diagnostic definitiv. Mediile selective care conțin antibiotice sunt recomandate pentru detectarea optimă a nivelurilor scăzute de colonizare cu SGB a tractului genital și gastrointestinal.

Streptococii de grup B pot fi subtipate în cel puțin 10 serotipuri de polizaharide capsulare; tipurile Ia, Ib/c, Ia/c, II, III și V sunt cele mai frecvente în Statele Unite. Prezența unui număr suficient de anticorpi IgG împotriva polizaharidelor capsulare specifice serotipului streptococilor din grupul B protejează împotriva infecției sistemice la nou-născuți . Distribuția serotipică a izolatelor care provoacă boli atât la nou-născuți, cât și la adulți s-a schimbat în ultimul deceniu. Predominanța anterioară a serotipului III în boala neonatală cu debut precoce și tardiv a făcut loc unei distribuții mai echilibrate între serotipul Ia (35%-40%), tipul III (30%) și tipul V (15%-20%) în boala neonatală cu debut precoce de SGB . Tipurile Ia, III și V sunt, de asemenea, în prezent cele mai frecvente serotipuri în boala la adult, în proporții aproape egale (tabelul 3). Variații geografice minore în distribuția serotipurilor au fost observate în Statele Unite și Canada , dar diferențe mai semnificative au fost raportate din Japonia . Distribuția serotipurilor pare să fie în continuă evoluție, ceea ce face ca supravegherea continuă să fie esențială pentru eforturile de dezvoltare a vaccinurilor (a se vedea secțiunea Prevenire de mai jos).

Tratament

Streptococii din grupul B rămân sensibili la penicilina G, ampicilină și alte peniciline semisintetice, deși CMI a penicilinei este frecvent de 4 până la 8 ori mai mare pentru streptococii din grupul B decât pentru streptococii din grupul A (medie, 0,045 σg/mL vs. 0,009 σg/mL) . Rezistența la clindamicină și eritromicină este în creștere și poate fi prezentă la până la 15%-20% din izolatele de streptococi din grupul B . Rezistența la eritromicină și clindamicină variază în funcție de regiunea geografică a Statelor Unite și poate fi mai mare în rândul izolatelor de serotip V . Vancomicina, cloramfenicolul, cefalosporinele din prima și a doua generație (cu excepția cefoxitinei) și cefalosporinele din a treia generație sunt alternative eficiente. Aminoglicozidele au o activitate mică sau deloc împotriva streptococilor din grupul B atunci când sunt utilizate singure, dar oferă o activitate sinergică atunci când sunt combinate cu ampicilină sau penicilină G . Toleranța la penicilină a fost raportată în ceea ce privește un subset mic de izolate de streptococi din grupul B și, deși are o relevanță clinică îndoielnică, se poate lua în considerare testarea MIC/MBC în cazurile refractare.

Datorită CMI oarecum mai mari, se recomandă doze mai mari de penicilină G pentru tratamentul infecțiilor grave cu SGB, în special meningita. Durata optimă a tratamentului antibiotic împotriva streptococilor invazivi de grup B la adulți nu a fost stabilită, dar trebuie luată în considerare o durată minimă de 2 săptămâni de tratament. Cure mai lungi (cu o durată de cel puțin 4 săptămâni) sunt necesare pentru endocardită și osteomielită și pot fi luate în considerare pentru episoadele de boală invazivă recurentă cu SGB, indiferent de focarul identificat. Adăugarea de gentamicină poate fi luată în considerare în mod empiric pentru boala fulminantă și infecțiile profunde, cum ar fi endocardita. Având în vedere apariția rapidă a rezistenței la penicilină în rândul izolatelor pneumococice și creșterea recentă semnificativă a utilizării penicilinei pentru a preveni boala neonatală cu SGB, modelele de sensibilitate la antibiotice ale izolatelor de SGB trebuie monitorizate îndeaproape.

Pot fi necesar un management chirurgical pentru tratarea cu succes a bolii cu SGB, în special a bolii țesuturilor moi și a oaselor. Drenajul abceselor și debridarea țesuturilor devitalizate sunt esențiale atunci când este prezent lichidul localizat sau necroza. Amputarea poate fi necesară pentru tratamentul cu succes al infecțiilor piciorului la pacienții care au diabet și neuropatie periferică și boală vasculară și care nu răspund la tratamentul conservator. Artrotomia deschisă și îndepărtarea implanturilor articulare protetice pot fi necesare în unele cazuri de artrită septică cu SGB. În unele cazuri, endocardita cu SGB poate provoca distrugerea unei valve sau complicații embolice majore care necesită înlocuirea precoce a valvei.

Prevenție

Generalități. O atenție meticuloasă la îngrijirea pielii poate preveni boala invazivă mai gravă a SGB, în special la pacienții vârstnici, imobilizați la pat și/sau care au diabet. Pacienții care au diabet trebuie să fie educați cu privire la îngrijirea adecvată a picioarelor, iar ulcerele de la nivelul picioarelor trebuie tratate prompt pentru a preveni extinderea locală sau boala sistemică. Ar trebui luate măsuri pentru a evita punctele de presiune cronică și pentru a reduce riscul de formare a ulcerului de decubit la pacienții care sunt țintuiți în scaunul cu rotile sau imobilizați la pat. Afecțiunile dermatologice cronice, inclusiv tinea pedis, trebuie tratate agresiv.

Vaccinuri. Vaccinurile conjugate polizaharidice-proteice multivalente bazate pe polizaharide capsulare specifice serotipului sunt în curs de dezvoltare pentru prevenirea bolii SGB neonatale. Deși au fost identificate grupuri de adulți cu risc ridicat de boală SGB invazivă, rolul anticorpilor polizaharidici capsulari în prevenirea bolii SGB localizate sau invazive la adulții care nu sunt gravide nu a fost evaluat în mod adecvat. Adulții mai în vârstă și cei cu boli subiacente semnificative pot avea alte defecte (de exemplu, disfuncția fagocitară sau a complementului sau afectarea funcției macrofagice a receptorului Fcγ) care contribuie la un risc crescut de infecție cu SGB.

Wessels et al. au găsit niveluri substanțiale (⩾3,5 σg/mL) de anticorpi IgG împotriva tulpinii infectante în serul acut de la 7 din 12 adulți non-gravide cu boală invazivă cu SGB. Nivelurile de anticorpi au fost surprinzător de ridicate la acești adulți, iar activitatea opsonică a fost normală în majoritatea cazurilor. Deși rezultatele sugerează că prezența unui nivel suficient de anticorpi opsonici nu a fost protectoare împotriva streptococilor invazivi de grup B la acești 7 pacienți, este posibil ca nivelurile de anticorpi măsurate la momentul internării să fi crescut deja ca răspuns la o infecție subclinică prezentă înainte de spitalizare. Nivelurile de anticorpi au fost relativ scăzute la ceilalți 5 pacienți, inclusiv la singurii 2 care au decedat.

Rămân multe întrebări și sunt necesare lucrări suplimentare pentru a extinde rezultatele serologice și a defini alte defecte imunitare care predispun la boala SGB la adulți. Prioritatea imediată pentru dezvoltarea vaccinului este concentrată în mod corespunzător pe prevenirea bolii neonatale . Serotipurile capsulare asociate cu boala neonatală (inclusiv Ia, III și V) evaluate pentru includerea în vaccinurile conjugate multivalente reprezintă, de asemenea, o mare parte din serotipurile asociate cu boala la adulți. Deoarece anticorpii induși de vaccin pot fi protectori la adulții care nu sunt gravide, este importantă evaluarea viitoare a imunogenității vaccinurilor conjugate împotriva SGB la adulții cu risc.

Concluzie

Infecțiile cu SGB reprezintă o problemă în creștere la adulții în vârstă și la cei cu afecțiuni medicale cronice, în special diabetul zaharat. Infecția pielii și a țesuturilor moi, bacteriemia fără un focar identificat, pneumonia, urosepsia și boala osteoarticulară se numără printre cele mai frecvente prezentări clinice. Endocardita și meningita sunt manifestări mai puțin frecvente, dar foarte grave ale bolii. Grupurile de adulți cu cel mai mare risc au fost definite cu atenție. Recunoașterea precoce a infecției, căutarea infecției profunde, terapia antimicrobiană adecvată și, în unele cazuri, intervenția chirurgicală concomitentă sunt elemente esențiale pentru gestionarea cu succes a bolii SGB.

Îmbătrânirea populației Statelor Unite ale Americii și progresul substanțial în tratamentul afecțiunilor medicale cronice oferă un număr tot mai mare de pacienți cu risc pentru streptococii invazivi de grup B. Creșterea ratelor de îmbolnăvire cu SGB în rândul adulților poate fi o consecință neanticipată a progreselor tehnologice din medicina modernă. Dacă ratele de îmbolnăvire continuă să crească, eforturile de prevenire pentru adulți vor avea o prioritate mai mare.

Recunoștințe

Sunt îndatorat personalului programului de infecții emergente din Georgia și tuturor spitalelor și laboratoarelor din zona metropolitană Atlanta, pentru participarea la supraveghere; lui John Elliott și Richard Facklam (Divizia de boli bacteriene și micotice, Centrul Național pentru Boli Infecțioase, CDC), pentru serotipizarea izolatelor de streptococ de grup B din Atlanta; lui Wendy Baughman, pentru asistență în analiza datelor; lui Lane Pucko, pentru asistență în pregătirea manuscrisului; și lui David Stephens, Jay Wenger și Anne Schuchat, pentru îndrumare, colaborare și inspirație.