Streptokokové onemocnění skupiny B u netěhotných dospělých

Abstrakt

Streptokokové onemocnění skupiny B (GBS) u netěhotných dospělých se vyskytuje stále častěji, zejména u starších osob a osob se závažnými základními onemocněními. Diabetes, neurologické postižení a cirhóza zvyšují riziko invazivního onemocnění GBS. Častými projevy jsou infekce kůže, měkkých tkání a osteoartikulární infekce, pneumonie a urosepse. Meningitida a endokarditida jsou méně časté, ale jsou spojeny se závažnou morbiditou a mortalitou. Onemocnění je často nozokomiální a může souviset se zavedením i.v. katétru. Recidivující infekce se vyskytuje u 4,3 % přeživších. Kapsulární sérotypy Ia, III a V představují většinu onemocnění u netěhotných dospělých. Ačkoli jsou streptokoky skupiny B citlivé na penicilin, minimální inhibiční koncentrace jsou 4krát až 8krát vyšší než u streptokoků skupiny A. Sérotypy skupiny B jsou citlivé na penicilin. Rezistence vůči erytromycinu a klindamycinu se zvyšuje. Úloha protilátek v ochraně proti GBS onemocnění u netěhotných dospělých není vyřešena. Imunogenita vakcín proti GBS vyvíjených pro prevenci neonatálního onemocnění by však měla být posouzena u dospělých, kteří jsou v riziku.

Incidence a epidemiologie

Přes nedávný úspěch preventivních snah zaměřených na neonatální onemocnění streptokoky skupiny B (GBS, Streptococcus agalactiae) , míra invazivního onemocnění GBS u dospělých stále stoupá. Za poslední dvě desetiletí byl zaznamenán dvojnásobný až čtyřnásobný nárůst výskytu invazivních GBS infekcí u netěhotných dospělých , přičemž míra výskytu se pohybuje od 4,1 do 7,2 případů na 100 000 netěhotných dospělých. Vzhledem k poklesu novorozeneckých GBS onemocnění se nyní více než dvě třetiny všech invazivních GBS onemocnění ve Spojených státech vyskytují u dospělých, přičemž většina z nich nesouvisí s těhotenstvím. Míra onemocnění se zvyšuje s věkem a je dvakrát vyšší u černošské populace než u bělošské (tabulka 1). Průměrný věk netěhotných dospělých s invazivním onemocněním GBS je ∼60 let a související úmrtnost je ∼25 %.

Ačkoli se závažná invazivní GBS onemocnění vyskytují u dospělých, kteří jsou jinak zdraví, většina onemocnění se vyskytuje u osob se závažnými základními onemocněními . Nejčastějším komorbidním onemocněním je diabetes mellitus, který je obvykle přítomen u 20-25 % netěhotných dospělých s onemocněním GBS. V loňském roce mělo v metropolitní Atlantě >40 % mladších dospělých (18-64 let) s invazivní GBS infekcí diabetes. Další onemocnění, včetně cirhózy, cévní mozkové příhody v anamnéze, rakoviny prsu, dekubitálního vředu a neurogenního močového měchýře, byla v multivariační analýze spojena se zvýšeným rizikem invazivního onemocnění GBS . Míra výskytu onemocnění GBS je čtyřikrát vyšší u obyvatel pečovatelských zařízení než u osob stejného věku žijících v komunitě , ačkoli výskyt sekundárního onemocnění u obyvatel pečovatelských zařízení se zdá být neobvyklý. Starší pacienti hospitalizovaní pro GBS bakteriémii jsou významně častěji upoutáni na lůžko než starší pacienti, kteří jsou hospitalizováni z jiných důvodů .

Zvyšující se výskyt GBS onemocnění lze částečně přičíst rozšiřující se populaci dospělých, kteří žijí déle s významnými zdravotními potížemi. Je zajímavé, že epidemiologie se může poněkud lišit v rozvojových zemích, kde je celková očekávaná délka života a míra přežití osob s chronickým zdravotním stavem výrazně nižší. V nedávném přehledu 40 netěhotných dospělých infikovaných invazivními streptokoky skupiny B v jihoafrickém Sowetu byli pacienti mladší než ve vyspělých zemích (průměrný věk 45,6 let) a žádný z nich neměl nádorové nebo neurologické onemocnění, přesto 25 % z nich mělo nedávný úraz spojený se vznikem GBS infekce .

Podstatná část (17-35 %) invazivních GBS onemocnění u netěhotných dospělých se vyskytuje >2 dny po přijetí do nemocnice . Jackson et al. zaznamenali, že pacienti jsou hospitalizováni v průměru 4 dny (rozmezí 2-366 dní), než se kultivace stane pozitivní na GBS. Nozokomiální onemocnění GBS může vzniknout v důsledku nového získání organismu v nemocnici nebo, což je možná pravděpodobnější, v důsledku již existující kožní nebo slizniční kolonizace. Posledně jmenovaní vyšetřovatelé zjistili, že jedinci s nozokomiálním onemocněním měli 30krát častěji než neinfikované, hospitalizované kontrolní osoby zaveden centrální žilní katétr před vznikem GBS onemocnění . Polymikrobiální bakteriémie, zejména koinfekce se stafylokokovými druhy, může být zjištěna u >25 % epizod GBS bakteriémie .

Klinické onemocnění

Klinické projevy GBS infekce u dospělých jsou četné a poměrně rozmanité. Protože streptokoky skupiny B mohou kolonizovat kožní a slizniční povrchy a mohou být izolovány z infikovaných míst spolu s jinými virulentními organismy, jejich úloha v patogenezi byla často zpochybňována. Studie invazivních GBS infekcí, při nichž jsou organismy izolovány z normálně sterilních míst, jako je krev nebo mozkomíšní mok, však poskytují přímý důkaz, že streptokoky skupiny B jsou etiologickými agens u mnoha klinických syndromů. V tabulce 2 jsou uvedeny běžné klinické diagnózy u dospělých s invazivním GBS onemocněním.

Infekce kůže a měkkých tkání. Infekce kůže a měkkých tkání jsou nejčastěji hlášenými klinickými syndromy spojenými s invazivními streptokoky skupiny B. Tyto infekce se nejčastěji projevují jako celulitida, dekubity a infikované bércové vředy. Ty se vyskytují výhradně u pacientů s diabetem a často jsou komplikovány osteomyelitidou. Celulitida se vyskytuje u jedinců s predisponujícími místními nebo regionálními stavy, jako je lymfatická nebo cévní insuficience (včetně venektomie podkoží), radioterapie a chronická dermatitida (např. tinea pedis), nebo systémovými stavy, jako je cirhóza . Pacientky s anamnézou karcinomu prsu, které podstoupily mastektomii, jsou náchylné k celulitidě paže a hrudní stěny, v některých případech i mnoho let po operaci . Bylo hlášeno několik případů celulitidy prsu způsobené streptokoky skupiny B u pacientek, které podstoupily prs zachovávající léčbu (lumpektomii, disekci axilárních uzlin a pooperační radioterapii) .

Přítomnost dekubitu byla v multivariační analýze spojena se zvýšeným rizikem invazivního onemocnění GBS . Mezi 10 pacienty s infikovanými dekubity, kteří byli identifikováni v rámci populačního sledování invazivního onemocnění GBS , bylo 50 % obyvatel pečovatelského zařízení, 40 % paraplegiků, 40 % pacientů s demencí a 33 % pacientů s diabetem (nepublikované údaje). Streptokoky skupiny B byly příležitostně spojovány s infekcemi ran a popálenin u netěhotných dospělých. Vzácně byly hlášeny případy nekrotizující fasciitidy a syndromu podobného toxickému šoku spojeného se streptokoky skupiny B .

Kostní a kloubní infekce. K osteomyelitidě způsobené GBS dochází nejčastěji přilehlým šířením nebo přímou inokulací . Často jsou postiženy kosti nohy; toto postižení je spojeno s vaskulární insuficiencí a překrývajícími se vředy a šíří se z přilehlé infekce kůže a měkkých tkání. Vertebrální osteomyelitida, obvykle v lumbosakrální oblasti, je další častou formou osteoartikulární infekce GBS; nejpravděpodobnějším mechanismem infekce je hematogenní rozsev a destrukce obratlů je minimální. Septická artritida GBS je obvykle monoartikulární, nejčastěji postihuje kolenní, kyčelní nebo ramenní klouby . Pozdní infekce protetických kloubů streptokoky skupiny B může být důsledkem bakteriálního rozsevu během invazivních zákroků (např. sigmoideoskopie) nebo v přítomnosti vzdáleného ložiska infekce (např. endokarditidy). Anamnéza operace kostí, implantované protetické kyčelní klouby a diabetes mellitus byly nejčastějšími stavy spojenými s GBS osteoartikulárním onemocněním .

Pneumonie. GBS pneumonie se obvykle vyskytuje u starších dospělých s neurologickým postižením v důsledku stavů, jako je cerebrovaskulární onemocnění nebo demence. V mnoha případech je doložena aspirace nebo podezření na ni. Infiltráty mohou být unilobární nebo multilobární; pleurální výpotky jsou vzácné a nekróza plicní tkáně je vzácná.

Urosepse. U 5 až 23 % netěhotných dospělých s invazivním onemocněním GBS se vyskytuje infekce močových cest . Častěji se vyskytuje u starších osob (průměrný věk 71 let). Trivalle a kol. zjistili, že infekce močových cest byla klinickou diagnózou u 39 % netěhotných dospělých ve věku >70 let s GBS bakteriémií ve srovnání s pouhými 6 % pacientů ve věku 15-70 let. Mnoho pacientů s GBS urosepsí (více než třetina v našem souboru ) jsou obyvatelé pečovatelských zařízení. Většina pacientů má významné predispoziční podmínky, jako je diabetes mellitus, onemocnění prostaty, předchozí anamnéza infekcí močových cest, zavedený močový katétr a anatomické abnormality močových cest . Přítomnost neurogenního močového měchýře byla spojena s významně zvýšeným rizikem invazivního onemocnění GBS ve srovnání s rizikem u hospitalizovaných kontrolních osob .

Meningitida. GBS meningitida je důležitým, ale neobvyklým projevem invazivního GBS onemocnění u dospělých , a může představovat až 4 % všech případů bakteriální meningitidy u dospělých . Většina případů se vyskytuje u žen po porodu, starších dospělých nebo dospělých s významnými základními onemocněními. Příznaky mají obvykle náhlý nástup a bakteriémie je přítomna u ∼80 % případů . Často je identifikováno vzdálené ložisko infekce, jako je endometrium nebo endokarditida. Úmrtnost případů je vysoká (27-34 %) a úzce souvisí s přítomností jiných základních onemocnění než těhotenství. Malá, ale významná část přeživších (7 %) zůstává s trvalou ztrátou sluchu.

Endokarditida. GBS endokarditida představuje 2-18 % invazivních onemocnění u dospělých . První zprávy o GBS endokarditidě se zaměřovaly na akutní onemocnění u rodiček, z nichž mnohé měly revmatické onemocnění srdce. Ačkoli se GBS endokarditida po porodu stále vyskytuje (vím o 2 místních případech vyžadujících operaci, ke kterým došlo v minulém roce), nyní víme, že akutní i subakutní endokarditida se může vyskytnout u netěhotných dospělých (průměrný věk ∼50 let) se známým onemocněním chlopní nebo bez něj. Vegetace mohou být poměrně velké a drobivé (obrázek 1) a embolizace velkých cév je běžná . Infekce může být dále komplikována perikarditidou, myokarditidou, endoftalmitidou a mykotickými aneuryzmaty.

Několik nedávných zpráv naznačuje, že GBS endokarditida může být nedostatečně rozpoznána. Simon a Smith přezkoumali GBS bakteriemii u 50 netěhotných dospělých a zjistili, že z 12 pacientů, kteří podstoupili echokardiografické vyšetření, mělo 7 pacientů vegetace (58 % pacientů vyšetřených echokardiograficky a 14 % pacientů s bakteriemií celkově). Harrison a kol. zjistili, že endokarditida byla přítomna u více než čtvrtiny dospělých pacientů, kteří měli opakovanou epizodu invazivního GBS onemocnění v průměru 10 týdnů po první epizodě. Ve starších zprávách byla zaznamenána mortalita blížící se 50 % . Nedávno však byla u vybrané skupiny agresivně léčených pacientů (48 % podstoupilo kardiochirurgický zákrok) s β-hemolytickou streptokokovou endokarditidou, z nichž více než polovina měla infekci GBS, zaznamenána 13% úmrtnost (25).

Intravaskulární katétry. Streptokoky skupiny B byly spojeny s infekcí i.v. katétrů, arteriálních linek, polytetrafluorethylenových štěpů a drátu i.v. kardiostimulátoru. Koinfekce zlatým stafylokokem je častá u pacientů, kteří mají GBS infekci spojenou s přítomností intravaskulárního zařízení .

Rekurentní invazivní GBS infekce. Recidivující epizody invazivní infekce způsobené streptokoky skupiny B se mohou vyskytnout až u 4,3 % pacientů, kteří přežijí počáteční epizodu onemocnění . Většinou se jedná o případy recidivujícího onemocnění, jak bylo zjištěno na základě molekulární stopové analýzy izolátů, a v takových případech je interval mezi epizodami kratší (průměrně 14 týdnů oproti 43 týdnům při infekci jiným kmenem). Ve více než třetině recidiv se u pacientů vyskytly hluboce zakořeněné infekce, jako je endokarditida nebo osteomyelitida, které nebyly přítomny (nebo alespoň nebyly rozpoznány) během první epizody GBS infekce. Vzhledem k tomu, že léčba GBS infekce penicilinem nevede k eradikaci nosičství streptokoků skupiny B, může být příčinou recidivy také opětovná infekce streptokoky skupiny B kolonizujícími kůži nebo gastrointestinální či genitální povrchy. Ačkoli všechny epizody GBS bakteriémie by měly vést k pátrání po ložisku onemocnění, pacienti, u nichž se epizody opakují, musí být důkladně vyšetřeni na hluboké ložisko infekce a součástí vyšetření by mělo být rutinně i echokardiografické vyšetření.

Mikrobiologie a diagnostika

Na ovčím krevním agaru tvoří streptokoky skupiny B hladké bílé kolonie, obvykle obklopené zónou hemolýzy, která je užší a méně definitivní než u streptokoků skupiny A, C nebo G. V případě, že se streptokoky skupiny B vyskytují na agaru, mohou být jejich kolonie zřetelné. Sérologická typizace založená na detekci skupinově specifického antigenu buněčné stěny poskytuje definitivní diagnózu. Pro optimální detekci nízké úrovně kolonizace genitálního a gastrointestinálního traktu GBS se doporučují selektivní média obsahující antibiotika .

Streptokoky skupiny B lze rozdělit do nejméně 10 kapsulárních polysacharidových sérotypů; ve Spojených státech jsou nejčastější typy Ia, Ib/c, Ia/c, II, III a V. Přítomnost dostatečného množství IgG protilátek proti sérotypově specifickému kapsulárnímu polysacharidu streptokoků skupiny B chrání před systémovou infekcí u novorozenců . Rozložení sérotypů izolátů způsobujících onemocnění novorozenců i dospělých se v posledním desetiletí změnilo. Dřívější dominance sérotypu III u časných a pozdních novorozeneckých onemocnění ustoupila vyrovnanějšímu rozložení sérotypu Ia (35-40 %), typu III (30 %) a typu V (15-20 %) u časných novorozeneckých GBS onemocnění . Typy Ia, III a V jsou v současné době také nejčastějšími sérotypy u onemocnění dospělých, a to v téměř stejném poměru (tabulka 3). Menší geografické rozdíly v distribuci sérotypů byly zaznamenány ve Spojených státech a Kanadě , ale významnější rozdíly byly hlášeny z Japonska . Zdá se, že rozložení sérotypů se neustále vyvíjí, a proto je pro úsilí o vývoj vakcíny zásadní průběžný dohled (viz oddíl Prevence níže).

Léčba

Streptokoky skupiny B zůstávají citlivé k penicilinu G, ampicilinu a dalším semisyntetickým penicilinům, ačkoli MIC penicilinu je u streptokoků skupiny B často 4krát až 8krát vyšší než u streptokoků skupiny A (průměr 0,045 σg/ml oproti 0,009 σg/ml) . Rezistence vůči klindamycinu a erytromycinu se zvyšuje a může být přítomna až u 15-20 % izolátů streptokoků skupiny B . Rezistence k erytromycinu a klindamycinu se liší podle geografických oblastí Spojených států a může být vyšší u izolátů sérotypu V . Účinnými alternativami jsou vankomycin, chloramfenikol, cefalosporiny první a druhé generace (kromě cefoxitinu) a cefalosporiny třetí generace. Aminoglykosidy mají malou nebo žádnou aktivitu proti streptokokům skupiny B, pokud se používají samostatně, ale poskytují synergickou aktivitu v kombinaci s ampicilinem nebo penicilinem G . U malé podskupiny izolátů streptokoků skupiny B byla zaznamenána tolerance k penicilinu, a přestože je její klinický význam sporný, lze v refrakterních případech zvážit testování MIC/MBC.

Vzhledem k poněkud vyšším MIC se pro léčbu závažných GBS infekcí, zejména meningitidy, doporučují vyšší dávky penicilinu G. V případě, že je penicilin G podáván s vyššími hodnotami MIC, je možné jej použít i v případě, že se jedná o závažnou infekci. Optimální délka antibiotické léčby proti invazivním streptokokům skupiny B u dospělých nebyla stanovena, ale je třeba zvážit minimálně 2 týdny léčby. U endokarditidy a osteomyelitidy je nutná delší léčba (trvající nejméně 4 týdny) a lze ji zvážit u epizod recidivujících invazivních GBS onemocnění bez ohledu na zjištěné ohnisko. Přidání gentamicinu lze empiricky zvážit u fulminantního onemocnění a hluboko uložených infekcí, jako je endokarditida. Vzhledem k rychlému vzniku rezistence na penicilin u pneumokokových izolátů a nedávnému výraznému nárůstu používání penicilinu k prevenci novorozeneckého onemocnění GBS je třeba pečlivě sledovat vzorce citlivosti izolátů GBS na antibiotika.

Pro úspěšnou léčbu onemocnění GBS, zejména onemocnění měkkých tkání a kostí, může být nutná chirurgická léčba. Drenáž abscesu a debridement devitalizované tkáně jsou nezbytné, pokud je přítomna lokalizovaná tekutina nebo nekróza. U pacientů s diabetem a periferní neuropatií a cévním onemocněním, kteří nereagují na konzervativní léčbu, může být pro úspěšnou léčbu infekcí nohou nezbytná amputace. V některých případech septické artritidy GBS může být nutná otevřená artrotomie a odstranění protetických kloubních implantátů. V některých případech může GBS endokarditida způsobit destrukci chlopně nebo závažné embolické komplikace, které vyžadují časnou výměnu chlopně .

Prevence

Všeobecně. Pečlivá péče o kůži může zabránit závažnějšímu invazivnímu onemocnění GBS, zejména u pacientů, kteří jsou starší, upoutaní na lůžko a/nebo mají diabetes. Pacienti, kteří mají diabetes, by měli být poučeni o správné péči o nohy a vředy na nohou by měly být neprodleně ošetřeny, aby se zabránilo lokálnímu rozšíření nebo systémovému onemocnění. U pacientů upoutaných na invalidní vozík nebo na lůžko by měla být přijata opatření k zamezení vzniku chronických tlakových bodů a snížení rizika vzniku proleženin. Chronické dermatologické stavy, včetně tinea pedis, by měly být léčeny agresivně.

Vakcíny. Pro prevenci novorozeneckého onemocnění GBS se vyvíjejí multivalentní polysacharidovo-proteinové konjugované vakcíny založené na sérotypově specifických kapsulárních polysacharidech. Ačkoli byly identifikovány skupiny dospělých s vysokým rizikem invazivního onemocnění GBS, úloha kapsulárních polysacharidových protilátek v prevenci lokalizovaného nebo invazivního onemocnění GBS u netěhotných dospělých nebyla dostatečně zhodnocena. Starší dospělí a osoby se závažnými základními onemocněními mohou mít jiné defekty (např. dysfunkci fagocytů nebo komplementu nebo zhoršenou funkci Fcγ-receptorů makrofágů), které přispívají ke zvýšenému riziku infekce GBS.

Wessels et al. zjistili značné hladiny (⩾3,5 σg/ml) IgG protilátek proti infekčnímu kmeni v akutním séru 7 z 12 netěhotných dospělých s invazivním onemocněním GBS. Hladiny protilátek byly u těchto dospělých překvapivě vysoké a opsonická aktivita byla ve většině případů normální. Ačkoli výsledky naznačují, že přítomnost dostatečné hladiny opsonických protilátek nebyla u těchto 7 pacientů ochranou proti invazivním streptokokům skupiny B, je možné, že hladiny protilátek naměřené v době přijetí již stouply v reakci na subklinickou infekci, která byla přítomna před hospitalizací. U zbývajících 5 pacientů, včetně jediných 2 pacientů, kteří zemřeli, byly hladiny protilátek relativně nízké.

Zůstává mnoho otázek a je třeba dalších prací k rozšíření sérologických nálezů a definování dalších imunitních defektů, které predisponují k onemocnění GBS u dospělých. Bezprostřední priorita vývoje vakcíny je vhodně zaměřena na prevenci neonatálního onemocnění . Sérotypy kapslí spojené s neonatálním onemocněním (včetně Ia, III a V), které jsou hodnoceny pro zařazení do multivalentních konjugovaných vakcín, představují také velkou část sérotypů spojených s onemocněním dospělých. Vzhledem k tomu, že protilátky vyvolané vakcínou mohou být u netěhotných dospělých protektivní, je důležité budoucí hodnocení imunogenicity konjugovaných vakcín proti GBS u rizikových dospělých.

Závěr

Infekce GBS představují rostoucí problém u starších dospělých a osob s chronickým onemocněním, zejména s diabetem mellitem. Mezi nejčastější klinické projevy patří infekce kůže a měkkých tkání, bakteriémie bez identifikovaného ložiska, pneumonie, urosepse a osteoartikulární onemocnění. Endokarditida a meningitida jsou méně časté, ale velmi závažné projevy onemocnění. Nejvíce ohrožené skupiny dospělých byly pečlivě definovány. Včasné rozpoznání infekce, pátrání po hluboko uložených infekcích, vhodná antimikrobiální léčba a v některých případech souběžná chirurgická intervence jsou základními prvky úspěšného zvládnutí onemocnění GBS.

Stárnutí populace Spojených států amerických a značný pokrok v léčbě chronických onemocnění zajišťují rozšiřující se počet pacientů ohrožených invazivními streptokoky skupiny B. V současné době se počet pacientů s invazivním onemocněním skupiny B zvyšuje. Zvyšující se výskyt GBS onemocnění u dospělých může být neočekávaným důsledkem technologického pokroku v moderní medicíně. Pokud bude míra onemocnění nadále stoupat, bude mít úsilí o prevenci u dospělých větší prioritu.

Poděkování

Jsem zavázán pracovníkům Programu pro nově se objevující infekce v Georgii a všem nemocnicím a laboratořím v metropolitní Atlantě za účast na sledování; Johnu Elliottovi a Richardu Facklamovi (Divize bakteriálních a mykotických onemocnění, Národní centrum pro infekční nemoci, CDC) za sérotypizaci izolátů streptokoků skupiny B z Atlanty; Wendy Baughmanové za pomoc při analýze dat; Lane Pucko za pomoc při přípravě rukopisu; a Davidu Stephensovi, Jayi Wengerovi a Anne Schuchatové za mentoring, spolupráci a inspiraci.