De patiënten van Dr. Alan Green reizen vanuit het hele land naar zijn piepkleine praktijk in Queens, N.Y., gelokt door het vooruitzicht op een langer leven.
In de afgelopen twee jaar zijn meer dan 200 patiënten massaal naar Green gegaan nadat ze hadden vernomen dat twee medicijnen die hij voorschrijft mogelijk veroudering kunnen tegengaan. Een 95-jarige was zo vastbesloten haar afspraak na te komen dat ze haar zoon vroeg haar uit Maryland te rijden nadat een sneeuwstorm de scholen had gesloten.
Green behoort tot een klein maar groeiend aantal artsen die geneesmiddelen “off-label” voorschrijven vanwege hun mogelijke anti-verouderingseffecten. Metformine wordt meestal voorgeschreven voor diabetes, en rapamycine voorkomt orgaanafstoting na een transplantatie, maar artsen kunnen geneesmiddelen off-label voorschrijven voor andere doeleinden – in dit geval, voor “veroudering.”
Rapamycine’s anti-verouderingseffecten op dieren en metformine’s op mensen met diabetes hebben Green en zijn patiënten aangemoedigd om ermee te experimenteren als anti-verouderingsremedies, ook al is er weinig bewijs dat gezonde mensen er baat bij kunnen hebben.
“Velen van hen hebben Ph.D.s,” zei Green, die 76 is en de medicijnen sinds drie jaar slikt. “Ze hebben het onderzoek gelezen en denken dat het het proberen waard is.”
In feite is het voor patiënten gemakkelijker om met de medicijnen te experimenteren – legaal off-label of illegaal van een buitenlandse leverancier – dan het is voor onderzoekers om klinische proeven te starten die zouden aantonen dat ze bij mensen werken.
Er zijn geen rigoureuze grootschalige klinische proeven uitgevoerd gericht op veroudering. De FDA heeft er tot nu toe niet mee ingestemd dat een behandeling zou kunnen worden goedgekeurd voor het vertragen van veroudering of ouderdomsgerelateerde ziekten, onder verwijzing naar vragen of onderzoek een algemeen effect op veroudering kan aantonen in plaats van alleen op een specifieke ziekte.
Gezien dergelijke bedenkingen hebben farmaceutische bedrijven weinig stimulans om kostbare, grootschalige proeven te financieren. Ook zijn zowel metformine als rapamycine generiek en relatief goedkoop.
“Er is geen winst,” zei Matt Kaeberlein, een professor in de pathologie aan de medische faculteit van de Universiteit van Washington, wiens team een subsidie van $ 15 miljoen kreeg van het National Institutes of Health om de effecten van rapamycine bij honden te bestuderen, maar heeft gewezen op het gebrek aan fondsen voor studies bij mensen. “Zonder winst is er geen stimulans.”
Supplementen met vermeende anti-verouderingseffecten komen routinematig op de markt met weinig onderzoek en minder bewijs.
Toch verwierp de NIH eind vorig jaar een subsidievoorstel van $ 77 miljoen van een prominente groep onderzoekers om te bepalen of metformine meerdere leeftijdsgerelateerde ziekten tegelijk zou kunnen aanpakken. Het was de tweede afwijzing van het ambitieuze maar onorthodoxe bod.
“We blijven het proberen,” zei een hoofdauteur van het metforminevoorstel, Stephen Kritchevsky, een co-directeur van het Sticht Center for Healthy Aging and Alzheimer’s Prevention. “Deze dingen kosten tijd.”
Er is minder bekend over de anti-verouderingseffecten van rapamycine en de mogelijke bijwerkingen ervan bij de algemene bevolking, waaronder de mogelijkheid dat het kan leiden tot insulineresistentie. Toch blijkt uit een groot aantal studies dat rapamycine de levensduur van dieren verlengt. In dergelijke studies is ook aangetoond dat het leeftijdsgebonden ziekten afwendt, van kanker tot hart- en vaatziekten tot cognitieve ziekten. “Er had al jaren geleden een klinische proef moeten zijn voor rapamycine en de ziekte van Alzheimer,” zei Kaeberlein, die er bij het NIH publiekelijk op heeft aangedrongen om een historische stimulans in de financiering van de ziekte van Alzheimer te gebruiken om de effecten van het medicijn te bestuderen. “Maar het feit is dat de klinische proeven echt moeilijk en duur zijn.”
Alexander Fleming, een voormalige FDA-functionaris en pleitbezorger voor het metforminevoorstel, zei dat hij geloofde dat het moeilijk was voor regelgevers en financiers om te begrijpen dat veroudering in zijn geheel kan worden aangepakt – niet slechts één ziekte tegelijk.
In feite noemden NIH-reviewers die het metforminevoorstel verwierpen, problemen met het doel van het project om meerdere leeftijdsgerelateerde ziekten tegelijk te testen. De onderzoekers overwogen om tegen de beslissing in beroep te gaan, met de bewering dat deze beoordelaars bevooroordeeld waren tegen het bestuderen van veroudering in zijn geheel. NIH, dat commentaar weigerde, ontmoedigde de poging.
Dr. Evan Hadley, directeur van de divisie geriatrie en klinische gerontologie van het National Institute on Aging, vertelde Kaiser Health News dat NIH de financiering van projecten die zich richten op veroudering niet uitsluit, en zegt dat dergelijke voorstellen nog steeds “van belang” zijn.”
De FDA staat ook open voor het overwegen van dergelijke inspanningen “op basis van het wetenschappelijke bewijs dat aan ons wordt gepresenteerd,” zei FDA-woordvoerster Amanda Turney.
Fleming, die toezicht hield op de controversiële FDA-goedkeuring van metformine voor diabetes type 2, zei dat een argument zou kunnen worden gemaakt dat het een medicijn als metformine zou kunnen goedkeuren voor het voorkomen van leeftijdsgerelateerde ziekten in plaats van alleen het behandelen ervan. Hij wijst op nu op grote schaal gebruikte statines, die werden goedgekeurd om hartaandoeningen te voorkomen.
“Er is een soort geloof dat de FDA geen therapie kan goedkeuren om de voortgang van veroudering of leeftijdsgerelateerde aandoeningen te verminderen,” zei Fleming, een endocrinoloog. “Dat is gewoon niet waar.”
Gezien het gebrek aan consensus, zijn andere onderzoekers verder gegaan met klinische proeven gericht op specifieke leeftijdsgerelateerde aandoeningen.
Onderzoekers hebben aangetoond dat een “neef” van rapamycine de effectiviteit van griepprikken verhoogt en de incidentie van infecties van de bovenste luchtwegen bij senioren met maximaal 30 procent verlaagt. Deze groep, onder leiding van Dr. Joan Mannick, heeft het van Novartis in licentie gekregen en probeert nu goedkeuring te krijgen voor de ziekte van Parkinson.
“We proberen pragmatisch te zijn,” zei Mannick over de aanpak van haar team.
Sommige artsen en patiënten hebben besloten niet te wachten. Op een recent wetenschappelijk forum over veroudering vroeg een van de onderzoekers van het NIH-voorstel aan de ongeveer 300 aanwezigen om hun hand op te steken als ze al metformine gebruikten tegen veroudering.
“De helft van het publiek stak zijn hand op,” herinnerde de onderzoeker, dr. Nir Barzilai, directeur van het Instituut voor Verouderingsonderzoek aan het Albert Einstein College of Medicine, die zei dat een farmaceutische vertegenwoordiger onlangs schatte dat de verkoop van metformine met 20 procent is gestegen.
Barzilai maakt zich zorgen over de off-label trend, hoewel hij metformine als veelbelovend ziet. Hij stelt dat onderzoekers op het gebied van langlevendheid eerst een raamwerk moeten opzetten voor het testen in klinische proeven. Zelfs als metformine niet het meest effectieve medicijn blijkt te zijn, is er volgens hem een model als het metformine-voorstel nodig voor elke grote klinische proef. Zijn groep probeert nu ongeveer de helft van het bedrag dat het NIH heeft gevraagd te verkrijgen uit een mix van non-profit en particuliere investeringen.
“Veel van het verouderingsveld zijn charlatans,” zei Barzilai. “Ze vertellen je dit of dat te nemen en je zult eeuwig leven. Maar je moet een klinische studie doen die placebogecontroleerd is en alleen dan kun je zeggen wat het echt is en of het veilig is.”
Green zei niettemin dat hij van plan is door te gaan met het voorschrijven. Hij schat dat ongeveer 5 procent van zijn patiënten zelf arts is. Anderen hebben een achtergrond in de wetenschap of zitten in de hogere inkomensklasse. Volgens zijn website rekent hij $350 voor een eerste bezoek en accepteert hij geen verzekering.
“Ze vliegen met hun eigen vliegtuig naar me toe,” zei hij.
Maar andere artsen die open staan voor het voorschrijven van metformine, wachten met rapamycine, gezien de bijwerkingen in hogere doses bij zieke patiënten.
Linda Mac Dougall(met dank aan Linda Mac Dougall)
“Ik moet meer bewijs zien,” zei Dr. Garth Denyer, een arts in The Woodlands, een welvarende voorstad van Houston, die zei dat hij metformine aan een klein aantal patiënten heeft voorgeschreven, maar wacht op rapamycine. “Ik hoop meer gegevens over de veiligheid te zien.”
Michael Slattery, die sinds 1983 HIV-positief is, zei dat hij beide medicijnen neemt omdat het virus zijn levensverwachting waarschijnlijk zal verkorten.
Tot nu toe heeft hij geen bijwerkingen of voordelen opgemerkt. Zijn partner, die ook HIV-positief is, stopte echter met rapamycine nadat hij nierinfecties had gekregen.
“Ik heb het gevoel dat ik niets meer te verliezen heb,” zei Slattery, een gepensioneerde biotech-consultant.
Andere patiënten blijven hoopvol, ook al zal het bewijs waarschijnlijk niet snel definitief zijn.
Linda Mac Dougall, 70, uit Port Hueneme, Calif., zei dat ze deelnam aan een kleine studie die geen placebo controle had. Ze is onzeker of het enig effect op haar had.
“Ik heb echt niets gemerkt, maar dat betekent niet dat het niet werkte,” zei Mac Dougall, een massagetherapeut voor senioren. Ze heeft iets meer vertrouwen in de brede waaier van supplementen die ze neemt, zei ze: “Als ik tot mijn 110e leef, zullen we het weten.”