La malattia streptococcica di gruppo B negli adulti non gravidi

Abstract

La malattia streptococcica di gruppo B (GBS) negli adulti non gravidi è in aumento, in particolare nelle persone anziane e in quelle con importanti malattie di base. Il diabete, la compromissione neurologica e la cirrosi aumentano il rischio di malattia invasiva da GBS. Infezioni cutanee, dei tessuti molli e osteoarticolari, polmonite e urosepsi sono presentazioni comuni. Meningite ed endocardite sono meno comuni ma associate a grave morbilità e mortalità. La malattia è spesso nosocomiale e può essere correlata al posizionamento di un catetere per flebo. L’infezione ricorrente si verifica nel 4,3% dei sopravvissuti. I sierotipi capsulari Ia, III e V rappresentano la maggior parte della malattia negli adulti non gravidi. Anche se gli streptococchi del gruppo B sono suscettibili alla penicillina, le concentrazioni minime inibitorie sono da 4 a 8 volte superiori a quelle degli streptococchi del gruppo A. La resistenza all’eritromicina e alla clindamicina è in aumento. Il ruolo degli anticorpi nella protezione contro la malattia GBS negli adulti non gravidi è irrisolto. Tuttavia, l’immunogenicità dei vaccini GBS in fase di sviluppo per la prevenzione della malattia neonatale dovrebbe essere valutata per gli adulti che sono a rischio.

Incidenza ed epidemiologia

Nonostante il recente successo degli sforzi di prevenzione mirati alla malattia neonatale da streptococco di gruppo B (GBS, Streptococcus agalactiae), il tasso di malattia invasiva GBS negli adulti continua a salire. Negli ultimi 2 decenni sono stati segnalati aumenti da due a quattro volte nell’incidenza delle infezioni invasive da GBS in adulti non gravidi, con tassi che vanno da 4,1 a 7,2 casi per 100.000 adulti non gravidi. Dato il declino della malattia neonatale GBS, più di due terzi di tutta la malattia invasiva GBS negli Stati Uniti ora si verifica negli adulti, la maggior parte dei quali non è collegata alla gravidanza. I tassi di malattia aumentano con l’età e sono due volte più alti nella popolazione nera che nella popolazione bianca (tabella 1). L’età media degli adulti non gravidi con malattia invasiva da GBS è di ∼60 anni, e il tasso di mortalità associato è ∼25%.

Anche se la malattia invasiva grave da GBS si verifica in adulti che sono altrimenti in buona salute, la maggior parte della malattia si verifica in quelli con condizioni di base significative. Il diabete mellito è la condizione comorbida più comune, tipicamente presente nel 20%-25% degli adulti non gravidi con malattia GBS. L’anno scorso nell’Atlanta metropolitana, >il 40% degli adulti più giovani (18-64 anni) con infezione invasiva da GBS aveva il diabete. Altre condizioni, tra cui cirrosi, storia di ictus, cancro al seno, ulcera da decubito e vescica neurogena, sono stati associati ad un aumento del rischio di malattia invasiva GBS in analisi multivariata. I tassi di malattia GBS sono 4 volte superiori tra i residenti della struttura di cura rispetto agli individui della stessa età che risiedono nella comunità, anche se l’insorgenza della malattia secondaria tra i residenti della struttura di cura sembra non comune. I pazienti più anziani ricoverati per batteriemia GBS sono significativamente più probabilità di essere costretti a letto rispetto ai pazienti più anziani che sono ricoverati per altri motivi.

I tassi crescenti di malattia GBS possono essere attribuiti in parte a una popolazione in espansione di adulti che vivono più a lungo con condizioni mediche significative. È interessante che l’epidemiologia può differire un po’ nei paesi in via di sviluppo, dove l’aspettativa di vita complessiva e i tassi di sopravvivenza per le persone con condizioni mediche croniche sono significativamente inferiori. In una recente revisione di 40 adulti non gravidi infettati da streptococchi invasivi di gruppo B a Soweto, Sud Africa, i pazienti erano più giovani che nei paesi sviluppati (età media, 45,6 anni) e nessuno aveva il cancro o malattie neurologiche, ma il 25% aveva un trauma recente associato all’insorgenza dell’infezione da GBS.

Una parte sostanziale (17%-35%) della malattia invasiva da GBS tra gli adulti non gravidi si verifica >2 giorni dopo il ricovero in ospedale. Jackson et al. hanno notato che i pazienti sono ricoverati per una mediana di 4 giorni (range, 2-366 giorni) prima che le colture diventino positive per GBS. La malattia GBS nosocomiale può derivare da una nuova acquisizione dell’organismo in ospedale o, forse più probabilmente, da una preesistente colonizzazione della pelle o delle mucose. Questi ultimi investigatori hanno trovato che gli individui con la malattia nosocomiale erano 30 volte più probabile che non infetti, soggetti di controllo ricoverati per avere avuto un catetere venoso centrale posto prima dell’inizio della malattia GBS. La batteriemia polimicrobica, in particolare la coinfezione con specie stafilococciche, può essere rilevata nel >25% degli episodi di batteriemia GBS.

Malattia clinica

Le manifestazioni cliniche dell’infezione GBS negli adulti sono numerose e molto varie. Poiché gli streptococchi di gruppo B possono colonizzare la pelle e le superfici delle mucose e possono essere isolati da siti infetti insieme ad altri organismi virulenti, il loro ruolo nella patogenesi è stato spesso messo in discussione. Tuttavia, gli studi di infezione invasiva da GBS in cui gli organismi sono isolati da siti normalmente sterili come il sangue o il CSF forniscono prove dirette che gli streptococchi di gruppo B sono gli agenti eziologici in molte sindromi cliniche. La tabella 2 elenca le diagnosi cliniche comuni per gli adulti con malattia invasiva da GBS.

Infezioni della pelle e dei tessuti molli. Le infezioni della pelle e dei tessuti molli sono le sindromi cliniche più frequentemente riportate associate agli streptococchi invasivi di gruppo B. Queste infezioni si presentano più spesso come cellulite, ulcere da decubito e ulcere da piede infetto. Queste ultime si verificano esclusivamente in pazienti con diabete e sono spesso complicate da osteomielite. La cellulite si verifica in individui con condizioni locali o regionali predisponenti come l’insufficienza linfatica o vascolare (compresa la venectomia safena), la radioterapia e la dermatite cronica (ad esempio, la tinea pedis), o condizioni sistemiche come la cirrosi. I pazienti con una storia di cancro al seno che sono stati sottoposti a mastectomia sono suscettibili di cellulite del braccio e della parete toracica, in alcuni casi molti anni dopo l’intervento. Sono stati riportati diversi casi di cellulite al seno dovuti a streptococchi del gruppo B in pazienti che hanno subito una terapia di conservazione del seno (nodulazione, dissezione dei linfonodi ascellari e radioterapia post-operatoria).

La presenza di un’ulcera da decubito è stata associata a un aumento del rischio di malattia invasiva da GBS nell’analisi multivariata. Tra 10 pazienti con ulcere da decubito infette che sono stati identificati nella sorveglianza basata sulla popolazione per la malattia invasiva GBS, il 50% erano residenti in strutture di cura, il 40% erano paraplegici, il 40% aveva la demenza e il 33% aveva il diabete (dati non pubblicati). Gli streptococchi del gruppo B sono stati occasionalmente associati a infezioni da ferite e ustioni in adulti non gravidi. Casi di fascite necrotizzante e sindrome da shock tossico associati agli streptococchi del gruppo B sono stati riportati raramente.

Infezioni ossee e articolari. L’osteomielite da GBS si verifica più spesso per diffusione contigua o per inoculazione diretta. Le ossa del piede sono frequentemente coinvolte; questo coinvolgimento è legato all’insufficienza vascolare e alle ulcere sovrastanti e si diffonde dalle infezioni adiacenti della pelle e dei tessuti molli. L’osteomielite vertebrale, di solito nella zona lombosacrale, è un’altra forma comune di infezione osteoarticolare da GBS; la semina ematogena è il meccanismo più probabile di infezione, e la distruzione vertebrale è minima. L’artrite settica da GBS è generalmente monoarticolare, il più delle volte coinvolgendo le articolazioni del ginocchio, dell’anca o della spalla. L’infezione tardiva dell’articolazione protesica con gli streptococchi del gruppo B può derivare dalla semina batteremica durante le procedure invasive (per esempio, sigmoidoscopia) o in presenza di un focus di infezione distante (per esempio, endocardite). Una storia di chirurgia ossea, protesi d’anca impiantate e diabete mellito erano le condizioni più comuni associate alla malattia osteoarticolare GBS. La polmonite da GBS si verifica generalmente negli adulti più anziani con compromissione neurologica derivante da condizioni come la malattia cerebrovascolare o la demenza. In molti casi l’aspirazione è documentata o sospettata. Le infiltrazioni possono essere unilobari o multilobari; i versamenti pleurici sono rari e la necrosi del tessuto polmonare è rara.

Urosepsi. Tra il 5% e il 23% degli adulti non gravidi con malattia invasiva da GBS presentano un’infezione del tratto urinario. È più comune negli individui più anziani (età media, 71 anni). Trivalle et al. hanno trovato che l’infezione del tratto urinario era la diagnosi clinica per il 39% degli adulti non incinta >70 anni di età con batteriemia GBS, rispetto al solo 6% dei pazienti 15-70 anni di età. Molti pazienti con GBS urosepsi (più di un terzo nella nostra serie) sono residenti in strutture di cura. La maggior parte dei pazienti hanno condizioni predisponenti significative, come il diabete mellito, la malattia della prostata, una storia precedente di infezioni del tratto urinario, un catetere urinario indwelling, e anomalie anatomiche del tratto urinario. La presenza di una vescica neurogena è stata associata a un rischio significativamente aumentato per la malattia invasiva GBS, rispetto al rischio per i soggetti di controllo ospedalizzati. La meningite da GBS è una manifestazione importante ma non comune della malattia invasiva da GBS negli adulti, e può rappresentare fino al 4% di tutti i casi di meningite batterica negli adulti. La maggior parte dei casi si verifica in donne post-partum, adulti anziani o adulti con importanti malattie di base. I sintomi sono generalmente improvvisi e la batteriemia è presente nel ∼80% dei casi. Un focus di infezione distante, come l’endometrio o l’endocardite, è spesso identificato. Il tasso di fatalità è alto (27%-34%) e strettamente legato alla presenza di condizioni sottostanti diverse dalla gravidanza. Una piccola ma significativa percentuale di sopravvissuti (7%) rimane con una perdita permanente dell’udito.

Endocardite. L’endocardite da GBS rappresenta il 2%-18% della malattia invasiva negli adulti. I primi rapporti di endocardite GBS si sono concentrati sulla malattia acuta in donne partorienti, molte delle quali avevano una malattia cardiaca reumatica. Anche se l’endocardite GBS post-partum si verifica ancora (sono a conoscenza di 2 casi locali che richiedono un intervento chirurgico che si è verificato nell’ultimo anno), ora sappiamo che sia l’endocardite acuta e subacuta può verificarsi in adulti non incinta (età media, ∼50 anni) con o senza malattia valvolare nota. Le vegetazioni possono essere piuttosto grandi e friabili (figura 1), e l’embolizzazione dei grandi vasi è comune. L’infezione può essere ulteriormente complicata da pericardite, miocardite, endoftalmite e aneurismi micotici.

Diversi rapporti recenti suggeriscono che l’endocardite da GBS può essere sotto riconosciuta. Simon e Smith hanno esaminato la batteriemia da GBS in 50 adulti non gravidi e hanno scoperto che su 12 pazienti sottoposti a ecocardiografia, 7 avevano vegetazioni (58% di quelli studiati tramite ecocardiografia e 14% in totale di quelli con batteriemia). Harrison et al. hanno trovato che l’endocardite era presente in oltre un quarto dei pazienti adulti che hanno avuto un episodio ricorrente di malattia invasiva GBS una mediana di 10 settimane dopo l’episodio iniziale. La mortalità che si avvicina al 50% è stata notata nei rapporti più vecchi. Tuttavia, un tasso di mortalità del 13% è stato notato recentemente tra un gruppo selezionato di pazienti trattati in modo aggressivo (il 48% è stato sottoposto a chirurgia cardiaca) con endocardite streptococcica β-emolitica, più della metà dei quali aveva un’infezione da GBS (25).

Cateteri intravascolari. Gli streptococchi del gruppo B sono stati associati all’infezione di cateteri per flebo, linee arteriose, innesti in politetrafluoroetilene e un filo per pacemaker per flebo. La coinfezione con Staphylococcus aureus è comune nei pazienti che hanno un’infezione da GBS che è associata alla presenza di un dispositivo intravascolare.

Infezione invasiva ricorrente da GBS. Episodi ricorrenti di infezione invasiva dovuta a streptococchi di gruppo B possono verificarsi in ben il 4,3% dei pazienti che sopravvivono all’episodio iniziale di malattia. La maggior parte sono casi di malattia recidivante, come determinato dal footprinting molecolare degli isolati, e in tali casi l’intervallo tra gli episodi è più breve (media di 14 settimane, contro 43 settimane quando l’infezione è con un ceppo diverso). In più di un terzo delle recidive, i pazienti hanno presentato infezioni profonde come l’endocardite o l’osteomielite che non erano presenti (o almeno non riconosciuti) durante il primo episodio di infezione GBS. Poiché il trattamento con penicillina dell’infezione da GBS non eradica il trasporto degli streptococchi di gruppo B, la ricaduta può anche essere attribuita alla reinfezione da streptococchi di gruppo B che colonizzano la pelle o le superfici gastrointestinali o genitali. Anche se tutti gli episodi di batteriemia GBS dovrebbero indurre una ricerca del focus della malattia, i pazienti che hanno episodi ricorrenti devono essere accuratamente valutati per un sito profondo di infezione, e la valutazione dovrebbe includere di routine l’ecocardiografia.

Microbiologia e diagnosi

Su agar di sangue di pecora, gli streptococchi di gruppo B formano colonie bianche lisce, di solito circondate da una zona di emolisi che è più stretta e meno definita di quelle degli streptococchi di gruppo A, C, o G. La tipizzazione sierologica basata sul rilevamento dell’antigene della parete cellulare specifico del gruppo fornisce la diagnosi definitiva. I mezzi selettivi contenenti antibiotici sono raccomandati per il rilevamento ottimale di bassi livelli di colonizzazione GBS dei tratti genitali e gastrointestinali.

Group B streptococci può essere sottotipizzato in almeno 10 sierotipi di polisaccaridi capsulari; i tipi Ia, Ib/c, Ia/c, II, III, e V sono più comuni negli Stati Uniti. La presenza di sufficienti anticorpi IgG al polisaccaride capsulare specifico del sierotipo degli streptococchi del gruppo B protegge dall’infezione sistemica nei neonati. La distribuzione dei sierotipi degli isolati che causano sia la malattia neonatale che quella degli adulti si è spostata negli ultimi dieci anni. La precedente dominanza del sierotipo III nella malattia neonatale ad esordio precoce e tardivo ha lasciato il posto ad una distribuzione più equilibrata tra il sierotipo Ia (35%-40%), il tipo III (30%) e il tipo V (15%-20%) nella malattia neonatale GBS ad esordio precoce. I tipi Ia, III e V sono anche attualmente i sierotipi più comuni nella malattia degli adulti, in proporzioni quasi uguali (tabella 3). Minori variazioni geografiche nella distribuzione dei sierotipi sono state notate negli Stati Uniti e in Canada, ma differenze più significative sono state riportate dal Giappone. La distribuzione dei sierotipi sembra essere in continua evoluzione, rendendo la sorveglianza continua essenziale per gli sforzi di sviluppo del vaccino (vedi la sezione Prevenzione qui sotto).

Trattamento

Gli streptococchi del gruppo B rimangono sensibili alla penicillina G, all’ampicillina e ad altre penicilline semisintetiche, anche se la MIC della penicillina è spesso da 4 a 8 volte superiore per gli streptococchi del gruppo B rispetto agli streptococchi del gruppo A (media, 0.045 σg/mL contro 0.009 σg/mL). La resistenza alla clindamicina e all’eritromicina è in aumento e può essere presente nel 15%-20% degli streptococchi di gruppo B isolati. La resistenza all’eritromicina e alla clindamicina varia a seconda della regione geografica degli Stati Uniti e può essere maggiore tra gli isolati del sierotipo V. Vancomicina, cloramfenicolo, cefalosporine di prima e seconda generazione (esclusa la cefoxitina) e cefalosporine di terza generazione sono alternative efficaci. Gli aminoglicosidi hanno poca o nessuna attività contro gli streptococchi di gruppo B quando sono usati da soli, ma forniscono un’attività sinergica quando sono combinati con ampicillina o penicillina G. La tolleranza alla penicillina è stata segnalata per quanto riguarda un piccolo sottoinsieme di isolati di streptococchi di gruppo B, e sebbene sia di dubbia rilevanza clinica, il test MIC/MBC può essere considerato nei casi refrattari.

Viste le MIC un po’ più alte, dosi più elevate di penicillina G sono raccomandate per il trattamento delle infezioni gravi da GBS, in particolare la meningite. La durata ottimale del trattamento antibiotico contro gli streptococchi di gruppo B invasivi negli adulti non è stata stabilita, ma si dovrebbe considerare un minimo di 2 settimane di terapia. Corsi più lunghi (della durata di almeno 4 settimane) sono necessari per l’endocardite e l’osteomielite e possono essere considerati per episodi di malattia invasiva GBS ricorrente, indipendentemente dal focus identificato. L’aggiunta di gentamicina può essere considerata empiricamente per la malattia fulminante e le infezioni profonde come l’endocardite. Con il rapido emergere della resistenza alla penicillina tra gli isolati di pneumococco e il significativo aumento recente nell’uso della penicillina per prevenire la malattia neonatale GBS, i modelli di suscettibilità agli antibiotici degli isolati GBS devono essere attentamente monitorati.

La gestione chirurgica può essere necessaria per il successo del trattamento della malattia GBS, in particolare la malattia dei tessuti molli e delle ossa. Il drenaggio dell’ascesso e lo sbrigliamento del tessuto devitalizzato sono essenziali quando sono presenti liquido localizzato o necrosi. L’amputazione può essere necessaria per il trattamento di successo delle infezioni del piede in pazienti che hanno il diabete e la neuropatia periferica e la malattia vascolare e che non rispondono alla gestione conservativa. L’artrotomia aperta e la rimozione di protesi articolari possono essere necessarie in alcuni casi di artrite settica da GBS. In alcuni casi, l’endocardite da GBS può causare la distruzione di una valvola o complicazioni emboliche importanti che necessitano di una sostituzione precoce della valvola.

Prevenzione

Generale. Un’attenzione meticolosa alla cura della pelle può prevenire la più grave malattia invasiva da GBS, in particolare nei pazienti che sono anziani, costretti a letto e/o hanno il diabete. I pazienti che hanno il diabete dovrebbero essere istruiti sulla corretta cura del piede, e le ulcere del piede dovrebbero essere prontamente trattate per prevenire l’estensione locale o la malattia sistemica. Si dovrebbero prendere misure per evitare i punti di pressione cronici e ridurre il rischio di formazione di ulcere da decubito nei pazienti costretti sulla sedia a rotelle o costretti a letto. Le condizioni dermatologiche croniche, compresa la tinea pedis, dovrebbero essere trattate in modo aggressivo.

Vaccini. Vaccini polivalenti polisaccaridi-proteici coniugati basati su polisaccaridi capsulari specifici del sierotipo sono in sviluppo per la prevenzione della malattia neonatale GBS. Sebbene siano stati identificati gruppi di adulti ad alto rischio di malattia invasiva da GBS, il ruolo degli anticorpi dei polisaccaridi capsulari nella prevenzione della malattia GBS localizzata o invasiva negli adulti non gravidi non è stato adeguatamente valutato. Gli adulti più anziani e quelli con significative malattie sottostanti possono avere altri difetti (ad esempio, fagociti o disfunzione del complemento o alterata funzione dei macrofagi Fcγ-recettore) che contribuiscono ad un aumentato rischio di infezione GBS.

Wessels et al. trovato livelli sostanziali (⩾3.5 σg/mL) di anticorpi IgG al ceppo infettante nel siero acuto da 7 di 12 adulti non incinta con malattia invasiva GBS. I livelli di anticorpi erano sorprendentemente alti in questi adulti, e l’attività opsonica era normale nella maggior parte dei casi. Anche se i risultati suggeriscono che la presenza di un livello sufficiente di anticorpo opsonico non era protettivo contro gli streptococchi di gruppo B invasivi in questi 7 pazienti, è possibile che i livelli anticorpali misurati al momento dell’ammissione fossero già aumentati in risposta all’infezione subclinica che era presente prima del ricovero. I livelli anticorpali erano relativamente bassi nei restanti 5 pazienti, compresi gli unici 2 che sono morti.

Molte domande rimangono, e un ulteriore lavoro è necessario per espandere i risultati sierologici e definire altri difetti immunitari che predispongono alla malattia GBS negli adulti. La priorità immediata per lo sviluppo del vaccino è opportunamente focalizzata sulla prevenzione della malattia neonatale . I sierotipi associati alla malattia neonatale (inclusi Ia, III e V) in corso di valutazione per l’inclusione nei vaccini coniugati multivalenti rappresentano anche una grande proporzione dei sierotipi associati alla malattia negli adulti. Poiché gli anticorpi indotti dal vaccino possono essere protettivi negli adulti non gravidi, è importante la futura valutazione dell’immunogenicità dei vaccini coniugati GBS negli adulti a rischio.

Conclusione

Le infezioni da GBS sono un problema crescente negli adulti anziani e in quelli con condizioni mediche croniche, in particolare il diabete mellito. L’infezione della pelle e dei tessuti molli, la batteriemia senza un focus identificato, la polmonite, l’urosepsi e la malattia osteoarticolare sono tra le presentazioni cliniche più comuni. L’endocardite e la meningite sono manifestazioni meno comuni ma molto gravi della malattia. I gruppi di adulti a maggior rischio sono stati accuratamente definiti. Il riconoscimento precoce dell’infezione, la ricerca dell’infezione profonda, la terapia antimicrobica appropriata e, in alcuni casi, l’intervento chirurgico concomitante sono elementi essenziali per una gestione di successo della malattia GBS.

L’invecchiamento della popolazione degli Stati Uniti e i notevoli progressi nel trattamento delle condizioni mediche croniche forniscono un numero crescente di pazienti a rischio di streptococchi invasivi di gruppo B. L’aumento dei tassi di malattia da GBS tra gli adulti può essere una conseguenza imprevista dei progressi tecnologici della medicina moderna. Se i tassi di malattia continuano a salire, gli sforzi di prevenzione per gli adulti assumeranno una maggiore priorità.

Riconoscimenti

Sono in debito con lo staff del Georgia Emerging Infections Program e con tutti gli ospedali e i laboratori di Atlanta Metropolitana, per aver partecipato alla sorveglianza; con John Elliott e Richard Facklam (Division of Bacterial and Mycotic Diseases, National Center for Infectious Diseases, CDC), per aver sierotipizzato gli isolati di streptococco di gruppo B da Atlanta; a Wendy Baughman, per l’assistenza nell’analisi dei dati; a Lane Pucko, per l’assistenza nella preparazione del manoscritto; e a David Stephens, Jay Wenger, e Anne Schuchat, per il mentoring, la collaborazione e l’ispirazione.