Kurt Cobainnel együtt Eddie Vedder is vonakodva vált hírességgé és az alt-rock szószólójává, amikor zenekara, a Pearl Jam a 90-es évek elején nagy sikert aratott. De a dolgok nem jöttek könnyen Vedder számára. Kamaszként viharos családi életet élt, ezért tinédzserként a szörfözés és a rockzene felé fordult – leginkább olyan klasszikus rockzenészek felé, mint a Who, Neil Young és a Doors -, valamint olyan punkzenekarok felé, mint a Clash és a Minor Threat. Lakhelye Chicago és San Diego között váltakozott, mivel húszéves korában megalakította első igazi zenekarát, a Bad Radio-t. Mivel a banda nem tudott kitörni a helyi státuszból, Vedder összebarátkozott az ex-Red Hot Chili Peppers dobossal, Jack Irons-szal, aki viszont odaadta Eddie-nek egy demókazettát, amit néhány barátjától kapott (abban a reményben, hogy énekest talál). Vedder gyorsan dalszövegeket és vokálokat írt a kazettára, és visszaküldte Seattle-be (kiderült, hogy a zenekar a seattle-i Mother Love Bone volt tagjaiból, Stone Gossard gitárosból és Jeff Ament basszusgitárosból állt).
Gossard és Ament le volt nyűgözve az eredménytől, és azonnal meghívták Veddert Seattle-be, ahol hamarosan megkapta a fellépést. Nem sokkal azután, hogy a szólógitáros Mike McCready csatlakozott a bandához (plusz egy forgóajtónyi válogatott dobos), a zenekar leszerződött az Epic Recordshoz. Az eredetileg Mookie Blaylock nevet viselő csapat Pearl Jamre változtatta nevét, majd 1991 őszén megjelent debütáló albumuk, a Ten. A Seattle-i színtér (Nirvana, Soundgarden, Alice in Chains, stb.) robbanásszerű megjelenésével a slágerlistákon, az éterben és a médiában a Pearl Jam a tökéletes időpontot választotta debütáló albumának kiadására, amely végül az összes többi seattle-i bandát túladta, és a Pearl Jam-et a ’90-es évek egyik legnagyobb együttesévé tette (további sikerlemezek következtek: Vs., Vitalogy, No Code, Yield, és Binaural).
Vedder emellett számos politikailag terhelt ügybe is bekapcsolódott: zenekara bíróság elé vitte a Ticketmaster-t a magas jegyárak miatt, támogatta Ralph Nader elnökjelöltet és környezetvédelmi ügyeket, és választópárti volt. Emellett számos, általa csodált zenekar koncertjén is fellépett (Bob Dylan 50. születésnapi bulija a Madison Square Gardenben, a tibeti szabadságkoncert, a Who/Pete Townshend koncertek stb.), és élőben dobolt a Hovercraft zenekarral (a felesége zenekara). Kemény és gyakran vallomásos lírai stílusával és Jim Morrison-szerű baritonjával Vedder egyben az egyik legtöbbet másolt énekes lett az egész rockzenében. Minden elismerés ellenére Vedder csak 2007-ben adta ki első szólóprojektjét, az Into the Wildot, amely Sean Penn azonos című filmjének soundtrackje.
A Pearl Jam 2009-es Backspacer című albumát és az azt kísérő turnét követően Eddie Vedder kiadta első nem hanghordozós albumát, a 2011-es Ukulele Songs címűt, amely feldolgozások és saját szerzemények keverékét tartalmazta, Vedder pedig énekelt és ukulelén kísérte magát.