Kurt Cobainin ohella Eddie Vedderistä tuli vastentahtoisesti julkkis ja alt-rockin puolestapuhuja, kun hänen yhtyeensä Pearl Jam löi itsensä läpi 90-luvun alussa. Asiat eivät kuitenkaan tulleet Vedderille helposti. Hänellä oli nuorena myrskyisä kotielämä, ja teini-ikäisenä hän kääntyi surffauksen ja rockmusiikin puoleen – erityisesti sellaisten klassikkorokkareiden kuin The Who, Neil Young ja The Doors – sekä punkbändien kuten The Clash ja Minor Threat puoleen. Hän asui vuorotellen Chicagossa ja San Diegossa ja perusti parikymppisenä ensimmäisen oikean bändinsä Bad Radion. Kun bändi ei päässyt irti paikallisesta asemasta, Vedder ystävystyi ex-Red Hot Chili Peppers -rumpali Jack Ironsin kanssa, joka puolestaan antoi Eddielle demonauhan, jonka jotkut hänen ystävänsä olivat antaneet hänelle (laulajan löytämisen toivossa). Vedder laittoi nauhalle nopeasti sanat ja laulun ja postitti sen takaisin Seattleen (kävi ilmi, että bändi koostui seattlelaisen Mother Love Bone -yhtyeen entisistä jäsenistä, kitaristi Stone Gossardista ja basisti Jeff Amentista).
Gossard ja Ament innostuivat tuloksista ja kutsuivat Vedderin välittömästi Seattleen, jossa hän sai pian keikan. Pian sen jälkeen, kun kitaristi Mike McCready liittyi bändiin (sekä kiertävä ovi valikoituja rumpaleita), bändi teki sopimuksen Epic Recordsin kanssa. Alun perin nimeltään Mookie Blaylock, yhtye muutti nimensä Pearl Jamiksi, ja debyytti Ten ilmestyi syksyllä 1991. Seattlen skenen (Nirvana, Soundgarden, Alice in Chains ja muut) räjähtäessä listoilla, radioaalloilla ja mediassa Pearl Jam valitsi täydellisen ajankohdan julkaista debyyttinsä, joka lopulta myi enemmän kuin kaikki muut Seattlen bändit ja teki Pearl Jamista yhden 90-luvun suurimmista yhtyeistä (muita menestysalbumeja seurasi: Vs., Vitalogy, No Code, Yield ja Binaural).
Vedder osallistui myös lukuisiin poliittisesti latautuneisiin asioihin: hänen yhtyeensä haastoi Ticketmasterin oikeuteen korkeista lipunhinnoista, hän tuki presidenttiehdokas Ralph Naderia ja ympäristöasioita sekä oli valinnanvapausmies. Hän esiintyi myös lukuisissa ihailemiensa yhtyeiden konserteissa (Bob Dylanin 50-vuotispäiväjuhlat Madison Square Gardenissa, Tiibetin vapauden konsertti, Who/Pete Townshendin keikat jne.) ja soitti rumpuja livekeikoilla Hovercraft-yhtyeen (hänen vaimonsa yhtye) kanssa. Kovan ja usein tunnustuksellisen lyriikkatyylinsä ja Jim Morrisonia muistuttavan baritoninsa ansiosta Vedderistä tuli myös yksi koko rockin kopioiduimmista laulajista. Kaikista ylistyksistä huolimatta Vedder julkaisi vasta vuonna 2007 ensimmäisen sooloprojektinsa Into the Wildin, joka on soundtrack Sean Pennin samannimiseen elokuvaan.
Pearl Jamin vuonna 2009 julkaistun Backspacer-albumin ja sitä seuranneen kiertueen jälkeen Eddie Vedder julkaisi ensimmäisen ei-soundtrack-albuminsa, vuonna 2011 ilmestyneen Ukulele Songs -albumin, joka sisälsi sekoituksen covereita ja alkuperäisbiisejä Vedderin laulaessa ja säestäessä itseään ukuleleella.