Accumulerende beviser tyder på, at patienter med alvorlige psykiske lidelser, herunder svær depression, bipolar lidelse og skizofreni, har forskellige ændringer i tarmmikrobiotaen og øget tarmpermeabilitet. Desuden er der rapporteret om dysregulering af hypothalamus-hypofyse-binyreaksen (HPA) og subklinisk inflammation i denne patientgruppe. Selv om det er blevet konstateret, at dysregulering af HPA-aksen forekommer som en konsekvens af psykosocial stress, især traumatiske livsbegivenheder, er de nøjagtige mekanismer bag denne observation fortsat uklare. Dyremodelundersøgelser har afdækket flere mekanismer, der forbinder tarmmikrobiotaen med dysfunktion af HPA-aksen. Tarmmikrobiotaen kan nemlig aktivere HPA-aksen gennem flere mediatorer, der krydser blod-hjernebarrieren, og som omfatter mikrobielle antigener, cytokiner og prostaglandiner. Der er også beviser for, at forskellige mikrobielle arter kan påvirke den ileale corticosteronproduktion, hvilket kan påvirke aktiviteten af HPA-aksen. Nogle metabolitter, der frigives af forskellige mikrober, f.eks. kortkædede fedtsyrer, kan imidlertid dæmpe HPA-aksens reaktion. Desuden frigiver flere bakterier neurotransmittere, som kan interagere direkte med vagale afferenter. Det er blevet postuleret, at aktivering af HPA-aksen kan påvirke tarmmikrobiotaen og tarmpermeabiliteten. I denne artikel diskuterer vi forskellige mekanismer, der forbinder tarmmikrobiotaen med HPA-akseaktiviteten, og opsummerer de nuværende beviser for et krydstalk mellem tarm-hjerne-aksen og HPA-aksen fra undersøgelser af patienter med humør- og psykotiske lidelser. Endelig viser vi potentielle kliniske implikationer, som kan opstå af fremtidige undersøgelser, der undersøger HPA-akseaktiviteten med hensyn til tarmmikrobiotaen ved alvorlige psykiske lidelser.