Le prove accumulate indicano che i pazienti con gravi disturbi mentali, tra cui la depressione maggiore, disturbo bipolare e schizofrenia presentano varie alterazioni del microbiota intestinale e una maggiore permeabilità intestinale. Inoltre, la disregolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) e l’infiammazione subclinica sono stati segnalati in questo gruppo di pazienti. Anche se è stato trovato che la disregolazione dell’asse HPA appare come conseguenza di stress psicosociale, soprattutto eventi di vita traumatici, i meccanismi esatti di questa osservazione rimangono poco chiari. Studi su modelli animali hanno svelato diversi meccanismi che collegano il microbiota intestinale con la disfunzione dell’asse HPA. Infatti, il microbiota intestinale può attivare l’asse HPA attraverso diversi mediatori che attraversano la barriera emato-encefalica e includono antigeni microbici, citochine e prostaglandine. C’è anche l’evidenza che varie specie microbiche possono influenzare la produzione ileale di corticosterone che può avere un impatto sull’attività dell’asse HPA. Tuttavia, alcuni metaboliti rilasciati da vari microbi, ad esempio gli acidi grassi a catena corta, possono attenuare la risposta dell’asse HPA. Inoltre, diversi batteri rilasciano neurotrasmettitori che possono interagire direttamente con le afferenze vagali. È stato postulato che l’attivazione dell’asse HPA può avere un impatto sul microbiota intestinale e sulla permeabilità intestinale. In questo articolo, discutiamo vari meccanismi che collegano il microbiota intestinale con l’attività dell’asse HPA e riassumiamo le prove attuali per un cross-talk tra l’asse intestino-cervello e l’asse HPA da studi su pazienti con disturbi dell’umore e psicotici. Infine, mostriamo le potenziali implicazioni cliniche che possono derivare da studi futuri che indagano l’attività dell’asse HPA rispetto al microbiota intestinale nei disturbi mentali gravi.