As evidências acumuladas indicam que pacientes com distúrbios mentais graves, incluindo depressão grave, distúrbio bipolar e esquizofrenia apresentam várias alterações da microbiota intestinal e aumento da permeabilidade intestinal. Além disso, a desregulação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) e a inflamação subclínica têm sido relatadas neste grupo de pacientes. Embora tenha sido constatado que a desregulação do eixo HPA aparece como consequência do estresse psicossocial, especialmente eventos de vida traumáticos, os mecanismos exatos desta observação permanecem pouco claros. Estudos com modelos animais têm desvendado vários mecanismos que ligam a microbiota intestinal com a disfunção do eixo HPA. De fato, a microbiota intestinal pode ativar o eixo HPA através de vários mediadores que atravessam a barreira hemato-encefálica e incluem antígenos microbianos, citocinas e prostaglandinas. Há também evidências de que várias espécies microbianas podem afetar a produção de corticosterona ileal que pode impactar a atividade do eixo HPA. Entretanto, alguns metabólitos liberados por vários micróbios, por exemplo, ácidos graxos de cadeia curta, podem atenuar a resposta do eixo HPA. Além disso, várias bactérias liberam neurotransmissores que podem interagir diretamente com os aferentes vagais. Foi postulado que a ativação do eixo HPA pode impactar a microbiota intestinal e a permeabilidade intestinal. Neste artigo, discutimos vários mecanismos que ligam a microbiota intestinal à atividade do eixo HPA e resumimos as evidências atuais para uma conversa cruzada entre o eixo intestinal-cérebro e o eixo HPA a partir de estudos de pacientes com distúrbios do humor e psicóticos. Finalmente, mostramos potenciais implicações clínicas que podem surgir de futuros estudos investigando a atividade do eixo HPA com relação à microbiota intestinal em distúrbios mentais graves.