Împreună cu Kurt Cobain, Eddie Vedder a devenit cu greu o celebritate și un purtător de cuvânt al rockului alternativ atunci când trupa sa, Pearl Jam, a cunoscut succesul la începutul anilor ’90. Dar lucrurile nu au venit ușor pentru Vedder. Cu o viață de familie tumultoasă în tinerețe, în adolescență s-a orientat spre surfing și muzică rock – mai ales spre rockeri clasici precum The Who, Neil Young și The Doors – precum și spre trupe punk precum The Clash și Minor Threat. Reședința sa a alternat între Chicago și San Diego, în timp ce și-a format prima sa trupă adevărată la douăzeci de ani, Bad Radio. Cum trupa nu a ieșit din statutul de formație locală, Vedder s-a împrietenit cu fostul toboșar al Red Hot Chili Peppers, Jack Irons, care, la rândul său, i-a dat lui Eddie o casetă demo pe care i-o dăduseră niște prieteni de-ai săi (în speranța de a găsi un cântăreț). Vedder a pus rapid versuri și voce pe casetă și a trimis-o prin poștă înapoi la Seattle (s-a dovedit că trupa era formată din foști membri ai formației Mother Love Bone din Seattle, chitaristul Stone Gossard și basistul Jeff Ament).
Gossard și Ament au fost impresionați de rezultate, invitându-l imediat pe Vedder la Seattle, unde a obținut în curând concertul. La scurt timp după ce chitaristul principal Mike McCready s-a alăturat trupei (plus o ușă rotativă de toboșari asortați), trupa a semnat cu Epic Records. Inițial numit Mookie Blaylock, grupul și-a schimbat numele în Pearl Jam, iar debutul lor, Ten, a urmat în toamna anului 1991. În contextul în care scena din Seattle (Nirvana, Soundgarden, Alice in Chains, et al.) exploda în topuri, pe calea undelor și în mass-media, Pearl Jam a ales momentul perfect pentru a-și lansa debutul, care în cele din urmă a depășit în vânzări toate celelalte trupe din Seattle și a făcut din Pearl Jam una dintre cele mai mari trupe ale anilor ’90 (au urmat alte albume de succes: Vs., Vitalogy, No Code, Yield și Binaural).
Vedder s-a implicat, de asemenea, în numeroase cauze cu încărcătură politică: trupa sa a dat în judecată Ticketmaster pentru prețurile mari ale biletelor, l-a susținut pe candidatul prezidențial Ralph Nader și cauzele de mediu și a fost pro-alegere. De asemenea, a avut apariții speciale la numeroase concerte ale unor trupe pe care le admira (petrecerea de 50 de ani a lui Bob Dylan la Madison Square Garden, Concertul pentru libertate în Tibet, concerte Who/Pete Townshend etc.) și a cântat la tobe în concerte live cu trupa Hovercraft (trupa soției sale). Cu stilul său liric dur și adesea confesiv și cu baritonul asemănător lui Jim Morrison, Vedder a devenit, de asemenea, unul dintre cei mai copiați cântăreți principali din tot rockul. În ciuda tuturor aprecierilor, abia în 2007 Vedder a lansat primul său proiect solo, Into the Wild, coloana sonoră a filmului lui Sean Penn din aceeași perioadă.
După albumul Backspacer al trupei Pearl Jam din 2009 și turneul care l-a însoțit, Eddie Vedder a lansat primul său album fără coloană sonoră, Ukulele Songs din 2011, care a inclus un amestec de cover-uri și piese originale, cu Vedder cântând și acompaniindu-se la ukulele.