Hoje, quase todos os recém-nascidos num hospital dos E.U.A. recebem uma picada no calcanhar logo após o nascimento. Os exames de sangue para doenças físicas raras, mas graves, como anemia falciforme e hipertireoidismo, cujos piores efeitos podem ser mitigados com tratamento precoce.
E se, além disso, uma pequena amostra da saliva de cada bebê foi enviada para um laboratório, onde – por apenas alguns dólares – o DNA do bebê foi analisado e uma grande quantidade de “escores de risco” retornou? Estes não seriam diagnósticos, mas sim prognósticos: Este bebé corre um risco elevado de desenvolver doenças cardíacas em 50 anos. É mais provável que um dia esse bebê sofra de depressão ou esquizofrenia do que a média. Este bebé pode ter um QI muito alto – ou um baixo.
Robert Plomin, PhD, um psicólogo e geneticista do King’s College London, pensa que o futuro está mesmo ao virar da esquina, e dá-lhe as boas vindas. Em trabalhos acadêmicos e em um novo livro, “Blueprint: How DNA Makes Us Who We Are”, ele defende que num futuro muito próximo, poderemos saber, ao nascer, algo sobre o nosso risco de desenvolver quase todas as características psicológicas e físicas imagináveis e doenças – os nossos “escores de risco poligénicos” – e que este conhecimento ajudará os investigadores a desenvolver novos tratamentos e intervenções, e ajudará todos nós a viver melhor de acordo com a nossa natureza individual.
“Em 10 anos, será visto como pouco ético não o fazer”, prevê ele. “O conhecimento é poder; o prevenido é precavido”.
Críticos, entretanto, vêem essa visão como hiperbólica e horripilante – cientificamente implausível, mas também uma morbidez de problemas éticos. O psicólogo da Universidade da Virgínia, Eric Turkheimer, PhD, por exemplo, se opõe às comparações da bola de cristal e argumenta que os escores de risco poligênicos não nos dizem mais do que já podíamos aprender simplesmente olhando para os traços dos pais de uma pessoa.
O que é indiscutível, no entanto, é que como o custo da genotipagem do DNA caiu ao longo da última meia década mais ou menos, a pesquisa sobre a genética dos traços psicológicos cresceu exponencialmente. Pesquisadores descobriram milhares de variações genéticas que contribuem, cada uma delas, com uma pequena queda na nossa propensão genética para uma multiplicidade de traços. E, se esses testes de DNA podem nos dizer muito sobre o destino de um recém-nascido individual, eles já são uma ferramenta de pesquisa útil que está fornecendo novos insights sobre como os genes e ambientes interagem, novos caminhos para entender como as doenças mentais (e outras doenças) se desenvolvem e novos caminhos para explorar tratamentos potenciais.
Uma história de hereditariedade
O caminho para escores de risco poligênicos foi sinuoso. Os cientistas estudam a hereditariedade há mais de um século, desde que Sir Francis Galton propôs o uso de gêmeos para ajudar a desvendar o mistério da natureza versus a nutrição. Décadas desses gêmeos, adoção e outros estudos familiares apontaram para uma conclusão geral: “Tudo é hereditário”, como disse Turkheimer na sua “primeira lei da genética comportamental”.
A quantidade de hereditariedade varia de acordo com os traços, mas para a maioria dos traços e desordens psicológicas, é substancial. A esquizofrenia é cerca de 50% hereditária – isto é, os genes são responsáveis por cerca de 50% da variação do traço em uma população. O QI também é cerca de 50 por cento hereditário. O autismo é cerca de 70 por cento hereditário. E a hereditariedade dos Cinco Grandes traços de personalidade varia de cerca de 40 a 60%.
Mas saber que um traço ou desordem é parcialmente hereditário só lhe diz respeito à transmissão a nível populacional; não lhe diz se uma pessoa em particular vai herdá-lo. Nenhum traço psicológico é 100% hereditário – afinal, gêmeos idênticos compartilham exatamente o mesmo código genético, mas eles não são a mesma pessoa. E saber a hereditariedade de uma característica não lhe diz nada sobre os genes reais – ou os mecanismos ambientais – que a influenciam. Os pesquisadores só puderam começar a sondar essas questões nos anos 90 e início dos anos 2000, quando a genotipagem do DNA ficou disponível.
Primeiro, um primer rápido: O genoma humano é composto de cerca de 3 bilhões de pares de bases (compostos de blocos de construção química chamados A, C, T e G) em 23 pares de cromossomos. A grande maioria do genoma é idêntica de pessoa para pessoa, mas o que é interessante para os pesquisadores são as diferenças – os chamados polimorfismos de nucleotídeos simples (SNPs) onde, por exemplo, uma letra que é normalmente um G foi trocada por um T, ou um C foi trocado por um A – que contribuem para a nossa diversidade como espécie.
Nos seus primórdios, a genotipagem do DNA era muito cara. Assim, pesquisadores em psicologia e outras áreas se voltaram para uma estratégia aparentemente promissora: Em vez de tentarem procurar SNPs interessantes em todo o genoma de uma pessoa (o que custaria muito), olharam para “genes candidatos” – genes que tinham boas razões para pensar que poderiam estar relacionados com o traço que estavam a estudar. Um pesquisador interessado em depressão poderia olhar para SNPs em um ou dois genes, por exemplo, que estavam envolvidos no sistema de serotonina.
A esperança era que esses estudos identificassem rapidamente “o gene” para depressão, transtorno de hiper-atividade déficit de atenção (TDAH), QI e muitos outros traços e transtornos.
“A suposição era que genes únicos seriam interessantes de se trabalhar”, diz Terrie Moffitt, PhD, uma psicóloga da Duke University que trabalhou em estudos de genes candidatos nos anos 90 e início dos anos 2000.
A estratégia não funcionou. Gradualmente, como a maioria dos estudos de genes candidatos não encontrou nada interessante (ou não conseguiu replicar), os pesquisadores perceberam que o problema era que cada traço psicológico ou distúrbio não estava ligado a apenas um ou dois ou uma dúzia de genes – mas a centenas ou mesmo milhares, cada um dos quais contribuiu apenas com uma pequena quantidade para a hereditariedade do traço. Para encontrar todos esses SNPs, você não poderia apenas olhar os genes candidatos, você teria que escanear o genoma inteiro. E como a quantidade de variação que cada SNP individual contribuiu para o traço era tão pequena, você teria que fazê-lo através de enormes grupos de indivíduos – centenas de milhares de pessoas – para localizar os SNPs relevantes.
“De aproximadamente 2003 a 2012, todos estavam apenas esperando por esses grandes GWAS”, diz Moffitt.
Finalmente, como o custo da genotipagem começou a cair, esses estudos se tornaram possíveis, então abundantes. Nos últimos cinco anos, mais ou menos, os pesquisadores conduziram GWAS cada vez maiores, identificando milhares de SNPs ligados à personalidade, inteligência, depressão e uma série de outros traços e distúrbios psicológicos (e, fora da psicologia, com traços físicos e doenças, como obesidade e doenças cardíacas, também).
Hoje em dia, genotipar o DNA de uma pessoa, e procurar centenas de milhares de SNPs, custa menos de $100, e milhões de pessoas enviaram esfregaços de cuspo para empresas comerciais como a 23andMe para fazer testes genéticos pessoais. Em um dos maiores GWAS até hoje, os pesquisadores examinaram os genomas de mais de 1,1 milhão de pessoas – incluindo 23 eMe clientes, bem como pessoas em outro enorme banco de dados de DNA, o Biobanco do Reino Unido – para procurar genes relacionados ao nível educacional. Com esta enorme reserva, eles identificaram 1.271 SNPs relacionados com quantos anos as pessoas tinham passado na escola. Cada SNP contribuiu com uma quantidade mínima por si só, mas quando somados, eles explicaram 13% de variação no nível de escolaridade da amostra (Nature Genetics, Vol. 50, No. 8, 2018). Também no ano passado, uma meta-análise de GWAS sobre depressão, com quase 150.000 pessoas com depressão e 350.000 controles, encontrou 44 genes associados a grandes desordens depressivas (Nature Genetics, Vol. 50, No. 5, 2018). E um estudo com 135.000 pessoas encontrou 35 genes associados ao uso da cannabis ao longo da vida (Nature Neuroscience, Vol. 21, No. 9, 2018). Estes são apenas uma pequena amostra do número de cogumelos de GWAS.
Polygenic risk scores, então, são uma maneira de pegar a informação de GWAS e aplicá-la a um indivíduo. “Poligénico” significa “muitos genes”, e é isso que estes escores de risco incluem. Uma vez que você genotipou o DNA de uma pessoa, você pode procurar através dele por SNPs que tenham – através de grandes GWAS – sido associados a uma característica particular. Então você simplesmente soma o número desses SNPs no DNA, pesando-os adequadamente porque alguns SNPs estão mais fortemente associados a um traço do que outros. O número resultante é a pontuação poligênica da pessoa para esse traço. É geralmente expresso como um percentil – como em, essa pessoa está no percentil 70 de risco genético para desenvolver esquizofrenia, por exemplo, ou no percentil 90 para o desempenho acadêmico.
Um campo de minas ético
Então, o quanto esses escores são importantes e o que eles nos dizem? A resposta depende de quem você perguntar. Turkheimer, o céptico, não está impressionado. Neste momento, ele aponta, o maior GWAS – o do aproveitamento escolar – pode explicar 13% da variação da população nessa característica. Outros GWAS sobre características e distúrbios psicológicos explicam menos – cerca de 7% da variação na esquizofrenia e 3% na depressão, por exemplo. Embora isso seja significativo para uma única variável, Turkheimer aponta que é muito menor do que a hereditariedade real desses traços, que já sabíamos em estudos de gêmeos e adoção era alta.
“Se algo, o que encontramos é menor do que esperávamos em, digamos, 1990”, diz ele. “Eles não prevêem muito bem”
Plomin, por outro lado, quem se intitula de “líder de torcida” para pontuação poligênica, tem uma visão expansiva. Ele acredita que à medida que a GWAS continuar a crescer e os pesquisadores refinarem suas técnicas de cálculo de pontuação de risco, seu poder de previsão continuará a melhorar, até os limites da própria hereditariedade.
Isso é um desacordo técnico, mas o debate maior é filosófico e ético também.
Plomin acredita que essas pontuações serão inestimáveis para os pais que buscam orientação na criação de seus filhos e para as pessoas que buscam insight sobre seus próprios pontos fortes e fracos. Os pais com uma criança em alto risco de dislexia, por exemplo – um distúrbio que muitas vezes só é descoberto quando as crianças já estão a ter problemas na escola – podem, em vez disso, obter ajuda na leitura precoce e evitar as piores consequências. As pessoas que sabem que correm um risco elevado de sofrer de distúrbios relacionados com o consumo de álcool ou outras substâncias podem ter mais cuidado para evitar o consumo de álcool e drogas precocemente.
Mas o Turkheimer e outros preocupam-se com um jogo final perigoso para estas previsões. Tomemos como exemplo a dislexia. Para cada criança correctamente identificada como disléxica através do seu ADN, várias outras crianças podem ser mal identificadas – afinal de contas, os escores de risco poligénicos apenas indicam risco, não são diagnósticos. Quais são as consequências de identificar as crianças como “de alto risco” para as perturbações que nunca desenvolvem? E, num exemplo mais extremo, e se, como alguns sugeriram, os escores de risco poligênicos para inteligência se tornassem parte dos critérios usados para rastrear as crianças em diferentes caminhos educacionais – faculdade versus escola de comércio? “A sugestão de colocar as crianças nas escolas por causa de seus escores de risco poligênicos é exatamente o mesmo que atribuí-las às escolas com base nos escores de QI de seus pais, exceto não tão bons, porque as previsões não são tão boas. Para mim, isso é um resultado transparente e terrível”, diz Turkheimer.
De forma mais ampla, o foco no que a genética pode nos dizer sobre as diferenças individuais joga em uma visão do mundo que desconta perigosamente a importância do meio ambiente, diz Jonathan Kaplan, PhD, um filósofo da ciência da Oregon State University que estuda a ética da pesquisa genética comportamental. Por exemplo, focar no que a GWAS nos diz sobre o QI e o desempenho educacional de um indivíduo pode descontar a importância de freqüentar uma escola segura, funcional e bem financiada.
“Essa é a preocupação. Não é que haja algo de errado com a pesquisa, mas ela tende a excluir outras explicações de maneiras que são profundamente problemáticas”, diz ele.
Impplicações da pesquisa
Essas implicações sociais profundas e importantes à parte, a maioria dos pesquisadores concorda que o GWAS e os escores de risco poligênicos são ferramentas de pesquisa cada vez mais úteis.
Primeiro, para a pesquisa médica, a localização de milhares de novos genes relacionados à saúde mental e outros distúrbios poderia dar aos cientistas novos caminhos para procurar novos medicamentos e outros tratamentos. Naturalmente, essa foi uma vez a esperança por trás dos estudos dos genes candidatos – que ao encontrarmos um ou dois genes responsáveis por um distúrbio e olharmos para os sistemas em que esses genes estavam envolvidos, aprendêssemos mais sobre como tratar o distúrbio. O fato de que a maioria dos distúrbios de saúde mental acabou sendo influenciada por muitos genes complicou significativamente esse quadro, mas não o apagou.
“Isso nos ajuda a entender a biologia por trás desses distúrbios”, diz Gerome Breen, PhD, um geneticista psiquiátrico do King’s College London. “Estudos recentes estão nos ajudando a ampliar nosso pensamento e abordagem, em depressão por exemplo, e pensar em processos biológicos diferentes dos que tínhamos antes”. Isso poderia nos afastar da abordagem dominante da serotonina”
Também poderia influenciar a forma como os psicólogos e outros conceituam e categorizam as doenças mentais. GWAS recentes, por exemplo, mostraram que existe uma sobreposição significativa nos genes envolvidos em muitos distúrbios mentais distintos, incluindo esquizofrenia, transtorno bipolar, TDAH e depressão (Science, Vol. 360, No. 6395, 2018). Mais resultados como esses poderiam levar psicólogos, psiquiatras e outros pesquisadores a repensar as distinções diagnósticas entre esses distúrbios.
Finalmente, escores de risco poligênicos poderiam ajudar os pesquisadores que querem levar a medicina personalizada para o tratamento de saúde mental – ajudando o tratamento sob medida para os indivíduos. Por exemplo, Breen está interessado em como os escores de risco poligênicos podem ajudar a prever a resposta dos pacientes esquizofrênicos ao tratamento. Em um estudo, ele encontrou evidências de que, entre os pacientes esquizofrênicos que sofreram psicose do primeiro episódio, aqueles com escores de risco poligênicos mais altos para o distúrbio tinham maior probabilidade de apresentar sintomas depressivos e menor funcionamento global antes do tratamento; mas também, eles tendiam a mostrar mais melhora nos sintomas após o tratamento em comparação com os pacientes com escores de risco poligênicos mais baixos (Psiquiatria Translacional, Vol. 8, No. 1, 2018).
Steven Hollon, PhD, um psicólogo da Universidade de Vanderbilt no Tennessee, que passou décadas estudando o tratamento da depressão, está entusiasmado com essas possibilidades. Sua formação não é em genética, mas ele está se unindo à psicóloga Thalia Eley, PhD, do Breen and King’s College London, para elaborar um estudo que analisará como os escores de risco poligênicos podem prever as respostas dos pacientes com depressão a um tratamento comportamental versus medicação. Pesquisas anteriores, diz ele, mostraram que alguns pacientes se saem melhor com tratamento comportamental e outros com medicação, mas neste momento, há poucas boas maneiras de prever quais pacientes se encaixarão em qual categoria. Sua proposta de bolsa ainda não foi financiada, mas Hollon tem grandes esperanças no método de pesquisa.
“Há vinte anos atrás, não podíamos ter imaginado isso”, diz ele.
Em outra linha de pesquisa, os escores de risco poligênicos também têm – talvez contra intuitivamente – captado a atenção de psicólogos e outros cientistas sociais que querem entender mais sobre como somos moldados por nossos ambientes, bem como nossos genes.
Durante décadas, a principal maneira de conduzir tal pesquisa foi através de estudos de gêmeos e adoção. Se você quisesse saber como a parentalidade afetou um determinado resultado em crianças, por exemplo, você poderia procurar gêmeos idênticos criados em famílias diferentes e ver como eles diferiram nesse resultado, ou você poderia comparar gêmeos idênticos a gêmeos fraternais. É um método eficaz, mas com um número limitado de participantes.
Escores de risco poligénicos, em teoria, significam que você poderia fazer estudos semelhantes na população em geral, usando os escores de risco como uma covariada para controlar para a genética.
Por exemplo, em um estudo, Moffitt, sua colega e esposa Avshalom Caspi, PhD, e a pós-doutora Jasmin Wertz, PhD, estão combinando os escores de risco poligênicos para o desempenho educacional com estudos de coorte de longa duração na Nova Zelândia e no Reino Unido para analisar como a parentalidade afeta o risco de comportamento anti-social das crianças durante a vida. (Muitos pesquisadores estão interessados em usar esses escores de desempenho educacional para estudar outras áreas porque o desempenho educacional GWAS é o maior até hoje e, portanto, tem o melhor poder preditivo.
E como o desempenho educacional está relacionado a tantas características, ele pode ser usado como um proxy para estudar muitos fatores que estão estatisticamente ligados ao nível educacional, incluindo comportamento criminoso, longevidade e mais.)
“Pegamos o DNA da mãe e calculamos o escore genético do desempenho educacional”, explica Moffitt. “Depois vemos medidas do que ela está fazendo – fazemos visitas domiciliares e entrevistamos os pais sobre a freqüência com que eles lêem livros, esse tipo de coisa”. Depois eles olham para o DNA e resultados das crianças, como por exemplo, se elas têm registro criminal. “Os geneticistas comportamentais diriam, claro, que as crianças inteligentes se dão bem porque nascem de pais inteligentes. Mas o que somos capazes de fazer controlando para partituras de risco poligênicas é dizer que a leitura de livros é importante, as aulas de música são importantes – independentemente da genética”, diz Moffitt.
Estudos como este apontam para o amplo alcance das partituras de risco poligênicas como uma ferramenta de pesquisa. Para céticos como Turkheimer, é aí que reside a sua importância. “Há todo tipo de ciência social interessante que você pode fazer quando você tem essas estimativas genéticas”, diz ele. Para campeões como Plomin, entretanto, eles são ainda mais evidências de que todos os psicólogos – mesmo aqueles que nunca consideraram integrar a genética em seu trabalho – deveriam estar prestando atenção ao campo.
“Todos os psicólogos deveriam estar aproveitando a oportunidade para incorporar o DNA em suas pesquisas”, diz Plomin. “Custa o quê, $100? fMRI custa talvez $500 por hora. Qualquer amostra que um psicólogo estuda, se você não recolher ADN, está a prestar um mau serviço a si próprio.”