Po szkole średniej, Fatone pracował jako wykonawca w Universal Studios w Orlando, gdzie grał „Wolfie” w Beetlejuice’s Rock and Roll Graveyard Revue.
NSYNC
W lecie 1995 roku, po zaprzyjaźnieniu się z Chrisem Kirkpatrickiem, kolegą ze sceny Universal Studios, który śpiewał w grupie doo-wop, został czwartym członkiem NSYNC, wraz z Justinem Timberlake’iem i JC Chasezem. Następnie Lance Bass został dodany do grupy, która miała stać się NSYNC. W 2001 roku Fatone wystąpił z kolegą z zespołu *NSYNC Lancem Bassem w filmie Miramax On the Line, wystąpił gościnnie z NSYNC na odcinku 2001 Simpsonów New Kids on the Blecch, a także wykonał pracę głosową z Bassem na tych samych odcinkach Disney’s Kim Possible i Adult Swim’s Robot Chicken.
Post-NSYNC kariera
Fatone wystąpił jako współgwiazda w dramatycznym komediowym filmie ruchowym z 2002 roku My Big Fat Greek Wedding jako kuzyn Touli, Angelo, pojawił się w show My Big Fat Greek Life i powtórzył rolę ponownie w sequelu z 2016 roku My Big Fat Greek Wedding 2. Wystąpił w docenionym przez krytyków filmie The Cooler. Miał niewielkie role zarówno w eksperymentalnym filmie Red Riding Hood, jak i Homie Spumoni, w tym drugim u boku Jamie-Lynn Sigler. Fatone był również na Broadwayu, występując w roli głównej w Rent w 2002 roku oraz w odrodzeniu Little Shop Of Horrors.
Fatone był gospodarzem NBC’s The Singing Bee, jak również australijskiej wersji show na Nine Network. W dniu 21 sierpnia 2007 roku, ogłoszono, że on, wraz z Lisa Rinna, zastąpi Joan Rivers i Melissa Rivers jako gospodarze TV Guide na czerwonym dywanie pre-shows w sezonie 2007-2008. Jego obowiązki hostingowe z TV Guide kontynuowane w sezonie 2008-2009.
W 2005 roku, NBC zakontraktowane Fatone jako gospodarz (lub „ringmaster”) jego rzeczywistość celebrytów serii Celebrity Circus. W tym roku, on również gościnnie wystąpił w Hannah Montana odcinek „Bye Bye Ball” jako właściciel restauracji Joey Vitolo, były gracz w baseball, który zmusza Hannah śpiewać w zamian za wymianę podpisaną piłkę dla jej brata. Fatone wcielił się w postać innego baseballisty w serialu Disney Channel „Imagination Movers” w 2010 roku. Od 6 do 18 lipca tego samego roku, wystąpił również w musicalu „The Producers” w Pittsburgh Benedum Center w roli komediowego nazistowskiego żołnierza Franza Liebkinda.
Fatone użyczył swojego głosu do kilku odcinków Robot Chicken, występując jako on sam w skeczu kung fu o nazwie „Enter the Fat One” i mając wokalne cameo w odcinku Star Wars. Od 2010 do 2015 roku Fatone był konferansjerem gospodarza Steve’a Harvey’a w programie Family Feud. W 2011 roku podjął pracę jako gospodarz serialu Live Well Network My Family Recipe Rocks. W październiku tego samego roku wystąpił także w horrorze Inkubus.
W styczniu 2012 roku był jednym z ośmiu celebrytów biorących udział w reality show Food Network Rachael vs. Guy: Celebrity Cook-Off. Chociaż wyeliminowany w szóstym tygodniu, zapewnił sobie nagrodę w wysokości 5 000 dolarów dla swojej organizacji charytatywnej, Fatone Family Foundation.
Wystąpił jako gospodarz gościnny dla gwiazd w programie The Price Is Right Live! w Bally’s Las Vegas. Fatone był również gościem w drugim sezonie Adult Swim’s The Eric Andre Show. Od maja do czerwca 2013 roku grał Berta w produkcji Pittsburgh CLO z 42nd Street.
Fatone zrobił cameo w lutym 2014 roku w programie ukrytej kamery Impractical Jokers, stojąc za jedną z gwiazd programu, Brian Quinn, podczas wyzwania. Później pojawił się jako gość w odcinku z 2017 roku, po udzieleniu pozwolenia na filmowanie w swojej restauracji z hot dogami Fat One’s w Orlando. Od 2016 roku był gospodarzem lub wyróżniającym się gościem w specjalnych programach, takich jak „Nitro Circus Spectacular”, „The Joker Games” i „Fantasy Draft”. Pełnił funkcję stałego gospodarza spin-offowej serii Impractical Jokers: After Party od czasu jego premiery w 2017 roku. Jego relacje z gwiazdami show przyniosły mu również cameo w filmie Impractical Jokers z 2020 roku: The Movie.
W kwietniu 2014 roku Fatone rozpoczął hosting konkursu kulinarnego Food Network Rewrapped, w którym szefowie kuchni muszą odtworzyć klasyczne przekąski, a następnie stworzyć nowe potrawy przy użyciu wspomnianej przekąski. W sierpniu tego samego roku, Fatone został gospodarzem innej serii, Parents Just Don’t Understand, który emitowany na Hub Network przed jego rebranding jako Discovery Family. Wystąpił również gościnnie w trzech odcinkach The Jack and Triumph Show w 2015 roku.
W 2019 roku Fatone sportretował Królika w pierwszym sezonie konkursu śpiewu show The Masked Singer, wiążąc się z Rumer Willis na czwarte miejsce ogólnie. Obecnie służy jako prezenter Common Knowledge, teleturnieju, który miał premierę 14 stycznia 2019 roku na Game Show Network.
.