După terminarea liceului, Fatone a lucrat ca artist la Universal Studios din Orlando, unde l-a interpretat pe „Wolfie” în Beetlejuice’s Rock and Roll Graveyard Revue.
NSYNC
În vara anului 1995, după ce s-a împrietenit cu Chris Kirkpatrick, un coleg de scenă de la Universal Studios care cânta într-un grup doo-wop, a devenit al patrulea membru al NSYNC, alături de Justin Timberlake și JC Chasez. Apoi, Lance Bass a fost adăugat la grupul care avea să devină NSYNC. În 2001, Fatone a jucat împreună cu Lance Bass, colegul de trupă *NSYNC, în filmul Miramax On the Line, a fost invitat alături de NSYNC într-un episod din 2001 al episodului New Kids on the Blecch din serialul The Simpsons și, de asemenea, a făcut voce alături de Bass în aceleași episoade din serialul Kim Possible de la Disney și Robot Chicken de la Adult Swim.
Cariera post-NSYNC
Fatone a jucat în 2002 în filmul de comedie dramatică My Big Fat Greek Wedding ca vărul lui Toula, Angelo, a apărut în serialul My Big Fat Greek Life și a reluat rolul din nou în continuarea din 2016 My Big Fat Greek Wedding 2. A jucat în filmul aclamat de critică The Cooler. A avut roluri minore atât în filmul experimental Red Riding Hood, cât și în Homie Spumoni, acesta din urmă alături de Jamie-Lynn Sigler. Fatone a fost, de asemenea, pe Broadway, interpretând roluri principale în Rent în 2002 și într-o reluare a spectacolului Little Shop Of Horrors.
Fatone a fost gazda emisiunii The Singing Bee de pe NBC, precum și a versiunii australiene a emisiunii de pe Nine Network. La 21 august 2007, s-a anunțat că el, împreună cu Lisa Rinna, le va înlocui pe Joan Rivers și Melissa Rivers ca gazde ale pre-show-urilor de pe covorul roșu ale TV Guide pentru sezonul 2007-2008. Sarcinile sale de prezentator la TV Guide au continuat pentru sezonul 2008-2009.
În 2005, NBC l-a contractat pe Fatone ca prezentator (sau „maestru de ceremonii”) al reality-serialului celebrităților Celebrity Circus. În acel an, el a jucat, de asemenea, ca invitat în episodul „Bye Bye Ball” din Hannah Montana, în rolul proprietarului restaurantului Joey Vitolo, un fost jucător de baseball care o forțează pe Hannah să cânte în schimbul unei mingi semnate de înlocuire pentru fratele ei. Fatone a continuat să interpreteze un alt jucător de baseball în serialul Disney Channel „Imagination Movers” în 2010. În perioada 6-18 iulie a aceluiași an, el a jucat, de asemenea, în musicalul „The Producers” la Pittsburgh Benedum Center în rolul comicului soldat nazist Franz Liebkind.
Fatone și-a împrumutat vocea la mai multe episoade din Robot Chicken, jucând ca el însuși într-o scenetă de kung fu numită „Enter the Fat One” și având un cameo vocal în episodul Star Wars al emisiunii. Între 2010 și 2015, Fatone a fost crainicul prezentatorului Steve Harvey în emisiunea Family Feud. În 2011, a acceptat un post de prezentator al serialului Live Well Network My Family Recipe Rocks. În luna octombrie a aceluiași an, a apărut și în filmul de groază Inkubus.
În ianuarie 2012, a fost una dintre cele opt celebrități care au participat la reality-show-ul Rachael vs. Guy de la Food Network: Celebrity Cook-Off. Deși a fost eliminat în săptămâna a șasea, a obținut un premiu de 5.000 de dolari pentru organizația sa caritabilă, Fatone Family Foundation.
A apărut ca gazdă invitată celebră pentru emisiunea The Price Is Right Live! la Bally’s Las Vegas. Fatone a fost, de asemenea, invitat în sezonul doi al emisiunii The Eric Andre Show de la Adult Swim. Din mai până în iunie 2013, l-a interpretat pe Bert în producția CLO din Pittsburgh a spectacolului 42nd Street.
Fatone a făcut o apariție în februarie 2014 în emisiunea cu camere ascunse Impractical Jokers, înlocuindu-l pe unul dintre starurile emisiunii, Brian Quinn, în timpul unei provocări. Ulterior, el a apărut ca invitat într-un episod din 2017, după ce și-a dat permisiunea de a filma la restaurantul său de hot dog Fat One’s din Orlando. Din 2016, a fost gazda sau invitat principal în emisiuni speciale precum „Nitro Circus Spectacular”, „The Joker Games” și „Fantasy Draft”. A fost gazda permanentă a serialului spin-off „Impractical Jokers”: After Party de la premiera sa din 2017. Relația sa cu vedetele emisiunii i-a adus, de asemenea, un cameo în filmul Impractical Jokers din 2020: The Movie.
În aprilie 2014, Fatone a început să găzduiască competiția culinară Rewrapped de la Food Network, în care bucătarii trebuie să recreeze gustări clasice și apoi să creeze noi feluri de mâncare folosind respectivele gustări. În luna august a aceluiași an, Fatone a devenit gazda unui alt serial, Parents Just Don’t Understand (Părinții pur și simplu nu înțeleg), care a fost difuzat la Hub Network înainte de rebranduirea sa ca Discovery Family. De asemenea, a jucat ca invitat în trei episoade din The Jack and Triumph Show în 2015.
În 2019, Fatone l-a portretizat pe Iepurele în primul sezon al emisiunii de concurs de canto The Masked Singer, egalând-o pe Rumer Willis pentru locul patru la general. În prezent, el este prezentatorul emisiunii Common Knowledge, un show de jocuri care a avut premiera pe 14 ianuarie 2019 la Game Show Network.
.