Lukion jälkeen Fatone työskenteli esiintyjänä Universal Studiosilla Orlandossa, jossa hän esitti ”Wolfiea” Beetlejuice’s Rock and Roll Graveyard Revueessa.
NSYNC
Kesällä 1995 ystävystyttyään Chris Kirkpatrickin kanssa, joka oli toinen Universal Studiosin lavaesiintyjä ja lauloi doo-wop-ryhmässä, hänestä tuli NSYNC:n neljäs jäsen Justin Timberlaken ja JC Chasezin ohella. Sitten Lance Bass lisättiin ryhmään, josta tulisi NSYNC. Vuonna 2001 Fatone näytteli yhdessä *NSYNC-yhtyetoverinsa Lance Bassin kanssa Miramaxin elokuvassa On the Line, hän oli vierailevana tähtenä NSYNC:n kanssa vuonna 2001 Simpsonien The Simpsonsin jaksossa New Kids on the Blecch, ja hän teki myös äänityötä Bassin kanssa samoissa jaksoissa Disneyn Kim Possible -sarjassa ja Adult Swimin Robot Chicken -sarjassa.
NSYNC:n jälkeinen ura
Fatone näytteli vuonna 2002 draamakomediallisessa elokuvassa My Big Fat Greek Wedding Toulan serkkuna Angelona, esiintyi My Big Fat Greek Life -sarjassa ja näytteli roolin uudelleen vuonna 2016 jatko-osassa My Big Fat Greek Wedding 2. Hän näytteli kriitikoiden ylistämässä elokuvassa The Cooler. Hänellä on ollut pieniä rooleja sekä kokeellisissa elokuvissa Red Riding Hood että Homie Spumoni, jälkimmäisessä Jamie-Lynn Siglerin rinnalla. Fatone on esiintynyt myös Broadwaylla esiintyen päärooleissa Rentissä vuonna 2002 ja Little Shop Of Horrorsin uusintaversiossa.
Fatone juonsi NBC:n The Singing Bee -ohjelmaa sekä ohjelman australialaista versiota Nine Networkilla. Elokuun 21. päivänä 2007 ilmoitettiin, että hän yhdessä Lisa Rinnan kanssa korvaa Joan Riversin ja Melissa Riversin TV Guide -lehden punaisen maton ennakkoesitysten isäntinä kaudella 2007-2008. Hänen isännöintitehtävänsä TV Guiden kanssa jatkuivat kaudella 2008-2009.
Vuonna 2005 NBC palkkasi Fatonen Celebrity Circus -nimisen julkkisreality-sarjansa isännäksi (tai ”ringmasteriksi”). Samana vuonna hän oli myös vierailevana tähtenä Hannah Montanan jaksossa ”Bye Bye Ball” ravintolan omistaja Joey Vitolona, entisenä baseball-pelaajana, joka pakottaa Hannahin laulamaan vastineeksi korvaavasta allekirjoitetusta pallosta hänen veljelleen. Fatone jatkoi toisen baseball-pelaajan esittämistä Disney Channelin Imagination Movers -sarjassa vuonna 2010. Saman vuoden 6.-18. heinäkuuta hän esiintyi myös Pittsburghin Benedum Centerissä musikaalissa ”The Producers” koomisen natsisotilaan Franz Liebkindin roolissa.
Fatone on lainannut äänensä useisiin Robot Chicken -sarjan jaksoihin näyttelemällä itseään kung fu -sketsissä nimeltä ”Enter the Fat One”, ja hänellä on laulullinen cameo sarjan Tähtien sota -jaksossa. Vuosina 2010-2015 Fatone toimi juontaja Steve Harveyn kuuluttajana Family Feud -ohjelmassa. Vuonna 2011 hän ryhtyi juontamaan Live Well Networkin My Family Recipe Rocks -sarjaa. Saman vuoden lokakuussa hän esiintyi myös kauhuelokuvassa Inkubus.
Tammikuussa 2012 hän oli yksi kahdeksasta julkkiksesta, jotka osallistuivat Food Networkin reality-sarjaan Rachael vs. Guy: Celebrity Cook-Off -kilpailuun. Vaikka hän putosi pois kuudennella viikolla, hän varmisti 5 000 dollarin palkinnon hyväntekeväisyysjärjestölleen Fatone Family Foundationille.
Hän esiintyi julkkisvieraana Bally’s Las Vegasissa järjestetyssä The Price Is Right Live! -ohjelmassa. Fatone oli myös vieraana Adult Swimin The Eric Andre Show -ohjelman toisella kaudella. Toukokuusta kesäkuuhun 2013 hän näytteli Bertiä Pittsburgh CLO:n 42nd Streetin tuotannossa.
Fatone esiintyi helmikuussa 2014 piilokameraohjelmassa Impractical Jokers, jossa hän tuurasi yhtä ohjelman tähdistä, Brian Quinniä, erään haasteen aikana. Myöhemmin hän esiintyi vieraana vuoden 2017 jaksossa, kun hän oli antanut luvan kuvata Orlandossa sijaitsevassa hot dog -ravintolassaan Fat One’sissa. Vuodesta 2016 lähtien hän on ollut isäntänä tai vieraana erikoisohjelmissa, kuten ”Nitro Circus Spectacular”, ”The Joker Games” ja ”Fantasy Draft”. Hän on toiminut Impractical Jokers -sarjan spin-off-sarjan vakituisena juontajana: After Party sen ensi-illasta vuonna 2017 lähtien. Hänen suhteensa sarjan tähtiin toi hänelle myös cameo-osuuden vuoden 2020 Impractical Jokers -elokuvassa: The Movie.
Huhtikuussa 2014 Fatone alkoi isännöidä Food Networkin kokkauskilpailua Rewrapped, jossa kokkien on luotava uudelleen klassisia välipalaruokia ja sitten luotava uusia ruokalajeja käyttäen kyseisiä välipaloja. Saman vuoden elokuussa Fatonesta tuli toisen sarjan, Parents Just Don’t Understand, isäntä, joka esitettiin Hub Networkissa ennen sen uudelleenbrändäystä Discovery Familyksi. Hän oli myös vierailevana tähtenä kolmessa The Jack and Triumph Show -ohjelman jaksossa vuonna 2015.
Vuonna 2019 Fatone esitti Rabbitia The Masked Singer -laulukilpailusarjan ensimmäisellä kaudella ja sijoittui Rumer Willisin kanssa tasapisteisiin neljänneksi. Tällä hetkellä hän toimii juontajana Common Knowledge -peliohjelmassa, joka sai ensi-iltansa 14. tammikuuta 2019 Game Show Networkissa.