Group B Streptococcal Disease in Nonpregnant Adults

Abstract

Group B streptococcal (GBS) disease in nonpregnant adults is increasing, particularly in elderly persons and those with significant underlying diseases. Diabetes, neurologische stoornissen en cirrose verhogen het risico op invasieve GBS-ziekte. Huid-, weke delen- en osteoarticulaire infecties, pneumonie en urosepsis zijn veel voorkomende presentaties. Meningitis en endocarditis komen minder vaak voor, maar gaan gepaard met een ernstige morbiditeit en mortaliteit. De ziekte is vaak nosocomiaal en kan verband houden met de plaatsing van een iv katheter. Recidiverende infectie komt voor bij 4,3% van de overlevenden. Capsulaire serotypes Ia, III, en V zijn verantwoordelijk voor de meerderheid van de ziekte bij niet-zwangere volwassenen. Hoewel groep B-streptokokken gevoelig zijn voor penicilline, liggen de minimale remmende concentraties 4 tot 8 maal hoger dan bij groep A-streptokokken. Resistentie tegen erytromycine en clindamycine neemt toe. De rol van antilichamen in de bescherming tegen GBS-ziekte bij niet-zwangere volwassenen is onopgelost. De immunogeniciteit van GBS-vaccins die worden ontwikkeld voor de preventie van neonatale ziekte moet echter worden beoordeeld voor volwassenen die risico lopen.

Incidentie en epidemiologie

Ondanks het recente succes van preventie-inspanningen gericht op neonatale groep B streptokokken (GBS, Streptococcus agalactiae) ziekte, blijft het percentage invasieve GBS-ziekte bij volwassenen stijgen. Een twee- tot viervoudige toename van de incidentie van invasieve GBS-infecties bij niet-zwangere volwassenen is gemeld gedurende de laatste 2 decennia , met percentages variërend van 4,1 tot 7,2 gevallen per 100.000 niet-zwangere volwassenen. Gezien de afname van neonatale GBS-ziekten, komt meer dan tweederde van alle invasieve GBS-ziekten in de Verenigde Staten nu voor bij volwassenen, waarvan het grootste deel geen verband houdt met zwangerschap. De ziektecijfers stijgen met de leeftijd en zijn twee keer zo hoog in de zwarte bevolking als in de blanke bevolking (tabel 1). De gemiddelde leeftijd van niet-zwangere volwassenen met invasieve GBS-ziekte is ∼60 jaar, en het bijbehorende sterftecijfer is ∼25%.

Hoewel ernstige invasieve GBS-ziekte voorkomt bij volwassenen die verder in goede gezondheid verkeren, komt het merendeel van de ziektegevallen voor bij mensen met belangrijke onderliggende aandoeningen. Diabetes mellitus is de meest voorkomende comorbide aandoening, typisch aanwezig in 20%-25% van de niet-zwangere volwassenen met GBS ziekte. Vorig jaar in grootstedelijk Atlanta had >40% van de jongere volwassenen (18-64 jaar) met invasieve GBS-infectie diabetes. Andere aandoeningen, waaronder cirrose, geschiedenis van beroerte, borstkanker, decubitus ulcus, en neurogene blaas, zijn geassocieerd met een verhoogd risico op invasieve GBS-ziekte in multivariate analyse . Het percentage GBS-ziekten is 4 keer hoger bij bewoners van verpleeghuizen dan bij mensen van dezelfde leeftijd die in de gemeenschap wonen, hoewel het optreden van secundaire ziekte bij bewoners van verpleeghuizen ongewoon lijkt. Oudere patiënten die in het ziekenhuis worden opgenomen voor GBS bacteriëmie hebben significant meer kans om bedlegerig te zijn dan oudere patiënten die om andere redenen in het ziekenhuis worden opgenomen.

De stijgende percentages van GBS ziekte kunnen gedeeltelijk worden toegeschreven aan een groeiende populatie van volwassenen die langer leven met belangrijke medische aandoeningen. Het is interessant dat de epidemiologie enigszins verschilt in ontwikkelingslanden, waar de algemene levensverwachting en de overlevingskansen voor personen met chronische medische aandoeningen aanzienlijk lager zijn. In een recent onderzoek van 40 niet-zwangere volwassenen besmet met invasieve groep B streptokokken in Soweto, Zuid-Afrika, waren de patiënten jonger dan in ontwikkelde landen (gemiddelde leeftijd, 45,6 jaar) en geen van hen had kanker of neurologische aandoeningen, maar 25% had recent trauma dat in verband werd gebracht met het begin van GBS-infectie .

Een aanzienlijk deel (17%-35%) van invasieve GBS-ziekte onder niet-zwangere volwassenen treedt op >2 dagen na opname in het ziekenhuis . Jackson et al. merkten op dat patiënten mediane 4 dagen (range, 2-366 dagen) in het ziekenhuis worden opgenomen voordat kweken positief worden voor GBS. Nosocomiale GBS-ziekte kan ontstaan door nieuwe verwerving van het organisme in het ziekenhuis of, wat waarschijnlijker is, door reeds bestaande kolonisatie van huid of slijmvlies. Laatstgenoemde onderzoekers ontdekten dat personen met nosocomiale ziekte 30 keer meer kans hadden dan niet-geïnfecteerde, in het ziekenhuis opgenomen controlepersonen om een centraal veneuze katheter te hebben gehad vóór het begin van de GBS-ziekte. Polymicrobiële bacteriëmie, met name co-infectie met stafylokokken, kan worden gedetecteerd in >25% van GBS bacteriëmie episodes.

Clinische ziekte

Clinische manifestaties van GBS infectie bij volwassenen zijn talrijk en zeer gevarieerd. Omdat groep B streptokokken huid en mucosale oppervlakken kunnen koloniseren en samen met andere virulente organismen geïsoleerd kunnen worden van geïnfecteerde plaatsen, is hun rol in de pathogenese vaak in twijfel getrokken. Studies van invasieve GBS-infectie waarbij de organismen geïsoleerd worden uit normaal steriele plaatsen zoals bloed of CSF leveren echter rechtstreeks bewijs dat groep B streptokokken de etiologische agentia zijn in vele klinische ziektebeelden. Tabel 2 geeft een overzicht van veel voorkomende klinische diagnoses bij volwassenen met invasieve GBS-ziekte.

Infecties van huid en weke delen. Huid- en weke delen infecties zijn de meest frequent gerapporteerde klinische syndromen die geassocieerd worden met invasieve groep B streptokokken. Deze infecties presenteren zich meestal als cellulitis, decubitus ulcera, en geïnfecteerde voetulcera. Deze laatste komen uitsluitend voor bij patiënten met diabetes en worden vaak gecompliceerd door osteomyelitis. Cellulitis komt voor bij personen met predisponerende lokale of regionale aandoeningen zoals lymfatische of vasculaire insufficiëntie (inclusief venectomie van de vena saphena), bestralingstherapie, en chronische dermatitis (b.v. tinea pedis), of systemische aandoeningen zoals cirrose. Patiënten met borstkanker in de anamnese die mastectomie hebben ondergaan, zijn vatbaar voor arm- en borstwandcellulitis, in sommige gevallen vele jaren na de operatie. Verschillende gevallen van borst cellulitis als gevolg van groep B streptokokken bij patiënten die borst conservatie therapie (lumpectomie, okselklier dissectie, en postoperatieve bestralingstherapie) hebben ondergaan zijn gemeld .

De aanwezigheid van een decubitus ulcus is geassocieerd met een verhoogd risico voor invasieve GBS-ziekte in multivariate analyse . Onder 10 patiënten met geïnfecteerde decubitus ulcera die werden geïdentificeerd in een bevolkingsonderzoek naar invasieve GBS-ziekte, was 50% bewoner van een verpleeginrichting, 40% was paraplegisch, 40% had dementie, en 33% had diabetes (ongepubliceerde gegevens). Groep B streptokokken zijn af en toe in verband gebracht met wond- en brandwondinfecties bij niet-zwangere volwassenen. Gevallen van necrotiserende fasciitis en toxisch shock-achtig syndroom geassocieerd met groep B streptokokken zijn zelden gemeld.

Bot- en gewrichtsinfecties. GBS-osteomyelitis treedt meestal op door aaneengesloten verspreiding of directe inoculatie. De beenderen van de voet zijn vaak betrokken; deze betrokkenheid gaat gepaard met vasculaire insufficiëntie en ulcera aan de bovenzijde en verspreidt zich vanuit de aangrenzende huid en weke delen infectie. Wervelosteomyelitis, meestal in het lumbosacrale gebied, is een andere veel voorkomende vorm van GBS osteoarticulaire infectie; hematogene uitzaaiing is het meest waarschijnlijke mechanisme van infectie, en wervelvernietiging is minimaal. GBS septische artritis is over het algemeen monoarticulair en betreft meestal de knie-, heup- of schoudergewrichten. Late prothesegewrichtsinfectie met groep B streptokokken kan het gevolg zijn van bacteremische uitzaaiing tijdens invasieve procedures (bv. sigmoïdoscopie) of in de aanwezigheid van een ver verwijderd infectiepunt (bv. endocarditis). Een voorgeschiedenis van botchirurgie, geïmplanteerde prothese-heupgewrichten, en diabetes mellitus waren de meest voorkomende condities geassocieerd met GBS osteoarticulaire ziekte.

Pneumonie. GBS-pneumonie komt meestal voor bij oudere volwassenen met neurologische stoornissen als gevolg van aandoeningen zoals cerebrovasculaire ziekte of dementie. In veel gevallen is aspiratie gedocumenteerd of vermoed. Infiltraten kunnen unilobair of multilobair zijn; pleurale effusies zijn ongewoon, en longweefselnecrose is zeldzaam.

Urosepsis. Tussen 5% en 23% van de niet-zwangere volwassenen met invasieve GBS-ziekte presenteert zich met een infectie van de urinewegen. Het komt vaker voor bij oudere personen (gemiddelde leeftijd, 71 jaar). Trivalle et al. vonden dat urineweginfectie de klinische diagnose was bij 39% van de niet-zwangere volwassenen >70 jaar met GBS-bacteriëmie, vergeleken met slechts 6% van de patiënten van 15-70 jaar. Veel patiënten met GBS urosepsis (meer dan een derde in onze serie) zijn verpleeghuisbewoners. De meeste patiënten hebben belangrijke predisponerende aandoeningen, zoals diabetes mellitus, prostaataandoeningen, een voorgeschiedenis van urineweginfecties, een verblijfskatheter, en anatomische afwijkingen van de urinewegen. De aanwezigheid van een neurogene blaas is in verband gebracht met een significant verhoogd risico op invasieve GBS-ziekte, in vergelijking met het risico voor gehospitaliseerde controlepersonen. GBS meningitis is een belangrijke maar zeldzame manifestatie van invasieve GBS-ziekte bij volwassenen , en het kan tot 4% van alle gevallen van bacteriële meningitis bij volwassenen vertegenwoordigen . De meeste gevallen doen zich voor bij postpartumvrouwen, oudere volwassenen, of volwassenen met belangrijke onderliggende ziekten. De symptomen treden over het algemeen abrupt op, en in ∼80% van de gevallen is bacteriëmie aanwezig. Vaak wordt een infectiehaard op afstand, zoals het endometrium of endocarditis, geïdentificeerd. Het sterftecijfer is hoog (27%-34%) en hangt nauw samen met de aanwezigheid van andere onderliggende aandoeningen dan zwangerschap. Een klein maar significant deel van de overlevenden (7%) houdt er blijvend gehoorverlies aan over.

Endocarditis. GBS endocarditis vertegenwoordigt 2%-18% van de invasieve ziekte bij volwassenen . Vroege meldingen van GBS endocarditis concentreerden zich op acute ziekte bij barende vrouwen, van wie velen reumatische hartziekte hadden. Hoewel postpartum GBS endocarditis nog steeds voorkomt (ik ben op de hoogte van 2 lokale gevallen die het afgelopen jaar een operatie vereisten), weten we nu dat zowel acute als subacute endocarditis kan voorkomen bij niet-zwangere volwassenen (gemiddelde leeftijd, ∼50 jaar) met of zonder bekende valvulaire ziekte. De vegetaties kunnen vrij groot en brokkelig zijn (figuur 1), en embolisatie van grote bloedvaten komt vaak voor. De infectie kan verder worden gecompliceerd door pericarditis, myocarditis, endophthalmitis, en mycotische aneurysma’s.

Verschillende recente rapporten suggereren dat GBS endocarditis ondergewaardeerd kan zijn. Simon en Smith onderzochten GBS bacteriëmie bij 50 niet-zwangere volwassenen en ontdekten dat van de 12 patiënten die echocardiografie ondergingen, 7 vegetaties hadden (58% van degenen die werden onderzocht door middel van echocardiografie en 14% in totaal van degenen met bacteriëmie). Harrison et al. ontdekten dat endocarditis aanwezig was bij meer dan een kwart van de volwassen patiënten die een recidief episode van invasieve GBS-ziekte hadden, mediaan 10 weken na de eerste episode. In oudere rapporten werd een sterfte van bijna 50% vastgesteld. Onlangs werd echter een sterftecijfer van 13% vastgesteld bij een selecte groep agressief behandelde patiënten (48% onderging een hartoperatie) met β-hemolytische streptokokken endocarditis, van wie meer dan de helft een GBS-infectie had (25).

Intravasculaire katheters. Groep B streptokokken zijn in verband gebracht met infectie van iv katheters, arteriële lijnen, polytetrafluorethyleen transplantaten, en een iv pacemakerdraad. Co-infectie met Staphylococcus aureus komt vaak voor bij patiënten met een GBS-infectie die geassocieerd is met de aanwezigheid van een intravasculair apparaat.

Recidiverende invasieve GBS-infectie. Recidiverende episoden van invasieve infectie ten gevolge van groep B streptokokken kunnen voorkomen bij niet minder dan 4,3% van de patiënten die de eerste ziekte-episode overleven. De meeste zijn gevallen van recidiverende ziekte, zoals bepaald door moleculaire footprinting van de isolaten, en in dergelijke gevallen is het interval tussen de episoden korter (gemiddeld 14 weken, versus 43 weken wanneer de infectie met een andere stam is). In meer dan een derde van de recidieven vertoonden de patiënten diepgewortelde infecties zoals endocarditis of osteomyelitis die niet aanwezig waren (of ten minste niet herkend werden) tijdens de eerste episode van GBS-infectie. Aangezien penicillinebehandeling van GBS-infectie het dragerschap van groep B streptokokken niet uitroeit, kan herval ook worden toegeschreven aan re-infectie met groep B streptokokken die de huid of gastro-intestinale of genitale oppervlakken koloniseren. Hoewel alle episoden van GBS bacteriëmie aanleiding moeten geven tot een zoektocht naar het brandpunt van de ziekte, moeten patiënten met recidiverende episoden grondig worden geëvalueerd op een diepe infectiehaard, en de evaluatie moet routinematig een echocardiografie omvatten.

Microbiologie en diagnose

Op schapenbloed-agar vormen groep B streptokokken gladde witte kolonies, gewoonlijk omgeven door een zone van hemolyse die smaller en minder duidelijk is dan die van groep A, C, of G streptokokken. Serologische typering op basis van detectie van het groepsspecifieke celwandantigeen geeft de definitieve diagnose. Selectieve media met antibiotica worden aanbevolen voor een optimale detectie van lage niveaus van GBS-kolonisatie van de genitale en gastro-intestinale tractus.

Groep B streptokokken kunnen worden onderverdeeld in ten minste 10 capsulaire polysaccharide serotypen; typen Ia, Ib/c, Ia/c, II, III, en V komen het meest voor in de Verenigde Staten. De aanwezigheid van voldoende IgG-antilichaam tegen het serotype-specifieke kapselpolysaccharide van groep B streptokokken beschermt tegen systemische infectie bij pasgeborenen. De serotype-verdeling van isolaten die zowel neonatale als volwassen ziekte veroorzaken, is in het afgelopen decennium verschoven. De vroegere dominantie van serotype III in vroege en late neonatale ziekte heeft plaats gemaakt voor een meer evenwichtige verdeling tussen serotype Ia (35%-40%), type III (30%), en type V (15%-20%) in vroege neonatale GBS-ziekte . De types Ia, III en V zijn momenteel ook de meest voorkomende serotypes bij de ziekte van volwassenen, in bijna gelijke verhoudingen (tabel 3). Kleine geografische variaties in de serotypeverdeling zijn waargenomen in de Verenigde Staten en Canada , maar meer significante verschillen zijn gemeld uit Japan . De serotypeverdeling lijkt voortdurend te veranderen, waardoor voortdurende surveillance essentieel is voor de ontwikkeling van vaccins (zie het gedeelte Preventie hieronder).

Behandeling

Groep B-streptokokken blijven gevoelig voor penicilline G, ampicilline en andere halfsynthetische penicillines, hoewel de MIC van penicilline bij groep B-streptokokken vaak vier- tot achtmaal zo hoog is als bij groep A-streptokokken (gemiddeld 0,045 σg/mL vs. 0,009 σg/mL). Resistentie tegen clindamycine en erytromycine neemt toe en kan aanwezig zijn in maar liefst 15%-20% van de isolaten van groep B streptococcen . De resistentie tegen erytromycine en clindamycine varieert per geografische regio van de Verenigde Staten en kan hoger zijn bij isolaten van serotype V . Vancomycine, chlooramfenicol, cefalosporinen van de eerste en tweede generatie (met uitzondering van cefoxitine) en cefalosporinen van de derde generatie zijn doeltreffende alternatieven. Aminoglycosiden hebben weinig tot geen activiteit tegen groep B streptokokken wanneer zij alleen worden gebruikt, maar bieden synergetische activiteit wanneer zij worden gecombineerd met ampicilline of penicilline G . Penicillinetolerantie is gemeld met betrekking tot een kleine subset van groep B streptokokkenisolaten, en hoewel het van twijfelachtige klinische relevantie is, kunnen MIC/MBC-tests worden overwogen in refractaire gevallen.

Gezien de iets hogere MIC’s, worden hogere doses penicilline G aanbevolen voor de behandeling van ernstige GBS-infecties, met name meningitis. De optimale duur van een antibioticumkuur tegen invasieve groep B streptokokken bij volwassenen is niet vastgesteld, maar een therapie van minimaal 2 weken moet worden overwogen. Langere kuren (van ten minste 4 weken) zijn noodzakelijk voor endocarditis en osteomyelitis en kunnen worden overwogen voor episoden van recidiverende invasieve GBS-ziekte, ongeacht het geïdentificeerde brandpunt. De toevoeging van gentamicine kan empirisch worden overwogen voor fulminante ziekte en diepgewortelde infecties zoals endocarditis. Met de snelle opkomst van penicillineresistentie onder pneumokokkenisolaten en de aanzienlijke recente toename van het gebruik van penicilline ter preventie van neonatale GBS-ziekte, moeten de antibiotica-gevoeligheidspatronen van GBS-isolaten nauwlettend in de gaten worden gehouden.

Chirurgische behandeling kan nodig zijn voor een succesvolle behandeling van GBS-ziekte, met name ziekte van weke delen en botten. Abcesdrainage en debridement van gedevitaliseerd weefsel zijn essentieel wanneer gelokaliseerd vocht of necrose aanwezig is. Amputatie kan noodzakelijk zijn voor een succesvolle behandeling van voetinfecties bij patiënten met diabetes, perifere neuropathie en vasculaire aandoeningen die niet reageren op conservatieve behandeling. Open artrotomie en verwijdering van prothesegewrichtsimplantaten kunnen nodig zijn in sommige gevallen van GBS septische artritis. In sommige gevallen kan GBS endocarditis destructie van een klep of ernstige embolische complicaties veroorzaken die een vroegtijdige klepvervanging noodzakelijk maken.

Preventie

Algemeen. Nauwgezette aandacht voor huidverzorging kan ernstigere invasieve GBS-ziekte voorkomen, met name bij patiënten die bejaard zijn, bedlegerig en/of diabetes hebben. Patiënten met diabetes moeten worden voorgelicht over de juiste voetverzorging, en voetulcera moeten onmiddellijk worden behandeld om lokale uitbreiding of systemische ziekte te voorkomen. Maatregelen moeten worden genomen om chronische drukpunten te vermijden en het risico van decubitusvorming te verminderen bij patiënten die rolstoelgebonden of bedlegerig zijn. Chronische dermatologische aandoeningen, waaronder tinea pedis, moeten agressief worden behandeld.

Vaccins. Multivalente polysaccharide-eiwitconjugaatvaccins op basis van serotype-specifieke capsulaire polysacchariden zijn in ontwikkeling voor preventie van neonatale GBS-ziekte. Hoewel groepen volwassenen met een hoog risico op invasieve GBS-ziekte zijn geïdentificeerd, is de rol van capsulaire polysaccharide antilichamen in de preventie van gelokaliseerde of invasieve GBS-ziekte bij niet-zwangere volwassenen nog niet voldoende geëvalueerd. Oudere volwassenen en die met significante onderliggende ziekten kunnen andere defecten hebben (b.v. fagocyten- of complementdisfunctie of verminderde macrofaag Fcγ-receptorfunctie) die bijdragen aan een verhoogd risico op GBS-infectie.

Wessels et al. vonden substantiële niveaus (⩾3,5 σg/mL) van IgG-antilichamen tegen de infectiestam in acuut serum van 7 van 12 niet-zwangere volwassenen met invasieve GBS-ziekte. De antilichaamspiegels waren verrassend hoog bij deze volwassenen, en de opsonische activiteit was in de meeste gevallen normaal. Hoewel de resultaten suggereren dat de aanwezigheid van een voldoende niveau van opsonische antilichamen niet beschermend was tegen invasieve groep B streptokokken bij deze 7 patiënten, is het mogelijk dat de antilichaamspiegels gemeten op het moment van opname reeds gestegen waren als reactie op een subklinische infectie die aanwezig was vóór de ziekenhuisopname. De antilichaamspiegels waren relatief laag bij de overige 5 patiënten, waaronder de enige 2 die overleden.

Vele vragen blijven, en bijkomend werk is nodig om de serologische bevindingen uit te breiden en andere immuundefecten te definiëren die predisponeren voor GBS-ziekte bij volwassenen. De onmiddellijke prioriteit voor de ontwikkeling van vaccins is terecht gericht op preventie van neonatale ziekte . GBS-serotypes geassocieerd met neonatale ziekte (waaronder Ia, III, en V) die geëvalueerd worden voor opname in multivalente geconjugeerde vaccins vormen ook een groot deel van de serotypes die geassocieerd worden met ziekte bij volwassenen. Aangezien vaccin-geïnduceerde antilichamen beschermend kunnen zijn bij niet-zwangere volwassenen, is toekomstige beoordeling van de immunogeniciteit van GBS-conjugaatvaccins bij risicovolle volwassenen belangrijk.

Conclusie

GBS-infecties vormen een groeiend probleem bij oudere volwassenen en bij mensen met chronische medische aandoeningen, met name diabetes mellitus. Huid- en weke delen infectie, bacteriëmie zonder een geïdentificeerde focus, pneumonie, urosepsis, en osteoarticulaire ziekte behoren tot de meest voorkomende klinische presentaties. Endocarditis en meningitis zijn minder vaak voorkomende maar zeer ernstige ziekteverschijnselen. De groepen volwassenen die het grootste risico lopen zijn zorgvuldig gedefinieerd. Vroege herkenning van infectie, een zoektocht naar diepgewortelde infectie, passende antimicrobiële therapie, en in sommige gevallen gelijktijdige chirurgische interventie zijn essentiële elementen van een succesvolle behandeling van GBS-ziekte.

De vergrijzing van de bevolking van de Verenigde Staten en de aanzienlijke vooruitgang met de behandeling van chronische medische aandoeningen zorgen voor een groeiend aantal patiënten met een risico op invasieve groep B streptokokken. Toename van GBS ziekte onder volwassenen kan een onverwacht gevolg zijn van de technologische vooruitgang in de moderne geneeskunde. Als de ziektecijfers blijven stijgen, zullen preventie-inspanningen voor volwassenen een grotere prioriteit krijgen.

Aankondigingen

Ik ben dank verschuldigd aan de Georgia Emerging Infections Program Staff en alle ziekenhuizen en laboratoria in Metropolitan Atlanta, voor hun deelname aan surveillance; aan John Elliott en Richard Facklam (Division of Bacterial and Mycotic Diseases, National Center for Infectious Diseases, CDC), voor het serotyperen van de groep B streptokokken isolaten uit Atlanta; Wendy Baughman, voor hulp bij de data-analyse; Lane Pucko, voor hulp bij de voorbereiding van het manuscript; en David Stephens, Jay Wenger, en Anne Schuchat, voor mentoring, samenwerking en inspiratie.