I dati epidemiologici mostrano che il diabete di tipo 2 ha un andamento epidemico in tutto il mondo. L’aumento dell’assunzione di cibo, la maggiore disponibilità di cereali raffinati e la riduzione dell’attività fisica hanno avuto, infatti, effetti negativi nella maggior parte delle aree. Si prevede che il numero di persone che soffrono di diabete raddoppierà nel periodo 2000-2030. L’aumento più importante è previsto nei paesi in via di sviluppo, dove la prevalenza dell’obesità è aumentata rapidamente. A differenza dei paesi in via di sviluppo, in Europa e negli Stati Uniti la maggiore incidenza del diabete è legata principalmente all’aumento dell’aspettativa di vita della popolazione in generale e delle persone diabetiche in particolare, e secondariamente alla maggiore incidenza della malattia. Lo studio di Casale Monferrato indica un aumento del 44% (2,6% vs 3,8%) nel periodo 1988-2000. La prevalenza di obesità nei pazienti diabetici (Body Mass Index, BMI> 30 kg/m2) è aumentata dal 23% al 34%. Mentre nei soggetti di età <65 anni l’aumento della prevalenza del diabete di tipo 2 non era significativo (1,1% vs. 1,7%), nel gruppo di età > 65 anni, l’aumento è stato significativo (6,5% vs. 9,1%). In particolare, si è registrato un raddoppio della prevalenza nell’età ≥80 anni (3,5% vs. 7,2%). I dati più recenti dello studio di Torino mostrano che nel 2003 la prevalenza del diabete palese era del 4,9%. Quindi, c’è stato un raddoppio dei casi in un periodo di 15 anni (1988-2003); nella fascia di età 65-74 anni, la prevalenza è salita al 13% e nell’età> 74 anni al 14%. Si stima inoltre che l’1,5-2% della popolazione sia affetta da diabete mal diagnosticato.
Le complicazioni croniche del diabete possono essere suddivise in vascolari e non vascolari. Il rischio di sviluppare complicazioni aumenta con la durata dell’iperglicemia, e di solito diventano evidenti nella seconda decade di iperglicemia. Le complicazioni vascolari sono ulteriormente suddivise in microvascolari (retinopatia, nefropatia e neuropatia) e macrovascolari (malattia coronarica, malattia arteriosa periferica, malattia cerebrovascolare). In particolare, il peggioramento della funzione renale sembra essere una caratteristica peculiare dei pazienti affetti da diabete. Si stima che il declino annuale della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) negli adulti diabetici è di circa 2,1-2,7 ml/min.
Aspirina e diabete L’efficacia e la sicurezza dell’acido acetilsalicilico (aspirina, ASA) come agente antitrombotico sono state valutate in diversi sottogruppi, sia in persone apparentemente sane a basso rischio di complicazioni vascolari (prevenzione primaria), sia in pazienti ad alto rischio, come quelli con un precedente infarto miocardico o ictus ischemico acuto (prevenzione secondaria). I pazienti diabetici rappresentano un gruppo importante in cui il trattamento con ASA dovrebbe essere attentamente considerato. L’evidenza che i pazienti diabetici di tipo 2 che assumono agenti ipoglicemizzanti hanno un rischio cardiovascolare simile rispetto ai non diabetici con un precedente infarto del miocardio, potrebbe rendere ragionevole l’uso di un farmaco antiaggregante come strategia di prevenzione primaria per le malattie cardiovascolari. Tuttavia, mentre ci sono prove consolidate sull’uso dell’ASA per la prevenzione secondaria nei pazienti diabetici, non c’è consenso sull’uso nella prevenzione primaria; l’uso dell’ASA in questi pazienti è a discrezione del medico.
Meccanismo d’azione dell’aspirina. L’aspirina è un efficace agente antitrombotico che inibisce la produzione di trombossano (Tx) A2 e altre prostaglandine bloccando l’enzima ciclossigenasi (COX). Sono state descritte due isoforme di COX, la COX-1, che è ampiamente espressa e che svolge una funzione di cito-protezione gastrica, e la COX-2 espressa su stimoli esterni e principalmente nelle cellule infiammatorie e immunitarie. L’ASA a basso dosaggio può inibire la COX-1, mentre ad alto dosaggio, l’ASA può inibire entrambi gli enzimi COX-1 e COX-2.
L’azione antipiastrinica dell’ASA è tramite l’inibizione specifica della COX nelle piastrine, attraverso l’acetilazione della serina-529 della COX-1. Questo enzima possiede sia attività di cicloossigenasi che di perossidasi. Nelle piastrine, questo effetto inibitorio ha come risultato la ridotta produzione di prostaglandine e TxA2, che è un forte agonista piastrinico. Questo effetto inibitorio è irreversibile, così che l’aggregazione piastrinica mediata da TxA2 può essere ripristinata solo attraverso la sintesi di nuove piastrine. Così, dopo la somministrazione di ASA, l’aggregazione piastrinica è inibita fino a 7 giorni.
Nei pazienti trattati con basse dosi di aspirina, il livello sierico di TxB₂ è un indicatore in vivo più affidabile dell’inibizione della COX-1 rispetto alla TxA2, a causa della sua breve emivita e degli artefatti associati all’attivazione piastrinica ex vivo.
Sia i livelli urinari di 11-deidro-TxB₂ che di 2,3-dinor-TxB₂, il metabolita più abbondante di TxB₂, si sono dimostrati surrogati dell’attivazione piastrinica. Poiché l’11-deidro-TxB₂ viene escreto in quantità maggiori e ha un’emivita più lunga, è il marcatore di scelta.
Il trombossano si lega al recettore TP, comunemente presente su piastrine, cellule muscolari lisce, endotelio e vasi. Esercitano una funzione di vasocostrizione sui vasi sanguigni, aggregazione piastrinica e inducono le fasi iniziali della coagulazione. In particolare, il Tx è implicato nella riduzione del flusso sanguigno renale e della velocità di filtrazione glomerulare.
Dose ottimale di aspirina. Studi randomizzati controllati con placebo hanno dimostrato che l’aspirina è efficace come agente antitrombotico a un dosaggio che va da 50 a 1500 mg/giorno; tuttavia, l’efficacia clinica a lungo termine richiede un dosaggio giornaliero di 50 fino a 100 mg/giorno.
Patrono et al. hanno valutato una relazione tra dose di aspirina e livelli di TxB2. Questo studio ha mostrato che una singola dose di 100 mg di farmaco era in grado di ridurre del 98% la concentrazione dei livelli sierici di Tx durante la prima ora. Dosi singole di 100-400 mg erano in grado di ridurre del 94-98% dopo 24 e 48 ore, con un tasso di inibizione fino al 90-92% a 72 ore. Il Tx sierico è diminuito a livelli normali dopo un periodo compatibile con l’emivita delle piastrine. Più del 90% dell’inibizione piastrinica potrebbe essere mantenuta per un mese somministrando 200 mg di aspirina ogni 72 ore.
Aspirina, eicosanoidi e funzione renale Come precedentemente riportato, l’ASA è in grado di inibire la produzione di Tx inibendo la COX; la COX è presente nel rene nella macula densa, nel midollo e nell’interstizio. Nella macula densa questo enzima sembra favorire la produzione di renina (es. restrizione salina, uso di ACE-inibitori, ipertensione renovascolare).
Modelli animali sperimentali hanno dimostrato che i COX sono coinvolti nella regolazione del flusso sanguigno renale. In particolare, in un modello animale murino, dopo la somministrazione di inibitori COX come l’aspirina e il celecoxib, è stato osservato un miglioramento del flusso plasmatico renale e dell’eGFR, suggerendo un ruolo della Tx nella progressione del danno renale.
Tuttavia, non sono disponibili dati sulla relazione tra aspirina e funzione renale nell’uomo. In un recente lavoro che comprendeva un’ampia coorte di 800 pazienti con fibrillazione atriale non valvolare, l’uso di aspirina era associato a una ridotta progressione dell’eGFR <45 ml/min durante 2 anni di follow-up. In particolare, i pazienti che non ricevevano aspirina avevano un’incidenza di GFR <45 ml/min del 15% contro il 5% di quelli trattati con aspirina 100 mg/giorno. Inoltre, i livelli basali di escrezione urinaria di TxB2, correlati inversamente con l’uso di aspirina e con la diminuzione di eGFR al follow-up.