Egy eset
Egy 63 éves férfi magas vérnyomással, cukorbetegséggel és nemrég diagnosztizált laphámsejtes tüdőrákkal jelentkezik két napja tartó diffúz hasi fájdalommal és zavartsággal. Súlya 105 kg, vérnyomása 105/65 mm/Hg, pulzusa 105 ütés/perc, hőmérséklete 99,0 Fahrenheit fok. Légzése 18 légzés/perc, oxigénszaturációja szobai levegőn 95%, ortosztatikája pozitív. A fizikális vizsgálat során száraz nyálkahártyát és csökkent bőr turgort észlelünk. A laboratóriumi értékelés 15,5 mg/dl kalciumszintet, 1,2 mg/dl kreatininszintet, 4,3 g/dl albuminszintet és 2,9 mg/dl foszforszintet mutat.
Mi a legjobb kezelés ebben az állapotban?
Áttekintés
A kalcium homeosztázis a vese, a gyomor-bélrendszer (GI) és a csontrendszer között hormonális hatásokon keresztül bonyolult kölcsönhatásokat foglal magában. Bár a szervezet kalciumtartalmának 99%-a a csontokban raktározódik, a szérumkalcium 50%-a aktív ionizált formában van, 40%-a albuminhoz kötődik, 10%-a pedig anionokkal komplexálódik1. Fontos megjegyezni ezeket a százalékos arányokat, amikor a beteg szérumkalciumát értékeljük; az emelkedett szérumkalciumot vagy egy korrekciós képlet (korrigált kalcium = mért összkalcium + ), vagy az ionizált kalcium közvetlen mérésével lehet validálni, amely az élettanilag aktív forma.
A malignitásból eredő hiperkalcémia a kórházi betegeknél a hiperkalcémia leggyakoribb oka. A daganatos betegek 20-30%-ánál a betegség lefolyása során valamikor hiperkalcémia alakul ki.2 Összességében ez rossz prognózist vetít előre, a medián túlélés három-négy hónap.3
A rosszindulatú hiperkalcémia patogenezisében négy általános mechanizmus játszik szerepet; ezek a mechanizmusok képezik a rendelkezésre álló kezelési stratégiák alapját:
- Az osteolitikus tumorok, mint például a myeloma multiplex, közvetlenül hathatnak a csontra, ami osteoclast-aktivációhoz és kalciumfelszabaduláshoz vezet;
- A rosszindulatú sejtek által kidolgozott humorális mediátorok, mint például a parathormonnal kapcsolatos peptid (PTH-RP), az osteoclastok aktiválását és a kalcium renális eliminációjának csökkenését okozhatják, ami a malignitás humorális hiperkalkaemiáját okozza;
- Egyes rosszindulatú daganatok (leggyakrabban limfómák) közvetlenül képesek 1,25(OH)2-D-vitamint szintetizálni, ami mind a kalcium, mind a foszfor fokozott luminális felszívódásához vezet a GI-traktusból; és
- A parathormon (PTH) közvetlen termelése a rosszindulatú sejtek által ritka, de beszámoltak róla.2
Az egyéb tényezők, beleértve a mozgáskorlátozottságot, további csontreszorpcióhoz és a hiperkalcémiás állapot súlyosbodásához vezethetnek.
A hiperkalcémiás betegnél szisztematikus kivizsgálást kell végezni, ismerve a hiperkalcémia egyéb okait, amelyek a malignitástól függetlenül fennállhatnak. Ilyen például a primer hyperparathyreosis, a gyógyszerek hatása és a genetikai etiológiák. Bár a további megbeszélés meghaladja e cikk kereteit, az 1. ábra (jobbra) egy átfogó diagnosztikai megközelítést mutat be.
A hypercalcaemia hatékony kezelése megköveteli mind a beteg azonnali, mind a hosszabb távú klinikai helyzetének figyelembevételét a beteg prognózisának fényében. A hypercalcaemia akut kezelésében az elsődleges cél a szérumértékek normalizálása és a tünetek csökkentése. Ennek során azonban figyelembe kell venni, hogy az anyagcserezavart a mögöttes rosszindulatú daganatos betegség okozta. A klinikai terápiának elsősorban erre kell irányulnia.
kattintson a nagy verzióért
A számítógép által generált képen többmagvú oszteoklasztok marják el a trabekuláris csontot az úgynevezett csontreszorpció során. A biszfoszfonátok gátolják ezt a folyamatot a rosszindulatú daganatok okozta hiperkalcémiában.
Az adatok áttekintése
Intravénás (IV) folyadékok. Az intravénás hidratálás izotóniás sóoldattal jelenti a legközvetlenebb és legkritikusabb beavatkozást a malignus hiperkalcémia akut kezelésében. Ez az állapot többszörös, potenciálisan káros hatással van a vesére, beleértve a vazokonstrikciót, a sófelszívódás gátlását distalisan és az antidiuretikus hormon (ADH) antagonizmusát, ami só- és vízveszteséghez egyaránt vezet. Az intravaszkuláris térfogat csökkenése ezután proximálisan a vesében fokozza a fokozott nátrium-visszaszívódást.
Az izotóniás sóoldat helyreállítja a térfogatcsökkenést, amely a hiperkalcémia által kiváltott vizelet-sóveszteség esetén változatlanul bekövetkezik. Az intravaszkuláris térfogat helyreállítása a glomeruláris filtrációs ráta növekedését és ezáltal a kalciumszűrés növekedését eredményezi. Továbbá a proximális tubuláris nátrium- és kalcium-reabszorpció csökken a glomeruláris szűrési sebesség növekedésével. Emellett a distalis vese tubuláris helyekre történő nátrium- és vízbevitel növekedése további kalciuresist idéz elő.
A becslések szerint sóoldatos hidratációval a kalciumkoncentrációnak legalább olyan mértékben csökkennie kell, mint amilyen mértékben a dehidratáció megemelte, jellemzően 1,6 mg és 2,4 mg/ deciliter között.4 A hidratálás önmagában azonban ritkán vezet a szérum kalciumkoncentrációjának normalizálódásához súlyos hypercalcaemiás betegeknél.
Az infúzió sebessége a hypercalcaemia súlyosságán, valamint a beteg életkorán és társbetegségein alapul, különös tekintettel a szív- vagy vesebetegségre. A legtöbb ödéma és szív- vagy veseelégtelenség nélküli beteg esetében a standard megközelítés a sóoldatos infúzió megkezdése 200 mL/h és 300 mL/h közötti kezdeti sebességgel. A cél a vizeletürítés 100 ml/h és 150 ml/h közötti szinten tartása.
Furoszemid. Az euvolémiás állapot helyreállítására szolgáló intravénás folyadékok beadását követően történelmileg furoszemidet alkalmaztak, mivel annak kalcinurikus hatása van az erőltetett diurézissel. Hasznos továbbá a sóoldatos hidratálás során fellépő folyadéktúlterhelés kezelésében és megelőzésében. Az adatok azonban nem támasztják alá rutinszerű alkalmazását a hiperkalcémiás betegek kalciumszintjének csökkentésére.
A furoszemid alkalmazását vizsgáló cikkek többsége az 1970-es és 80-as években jelent meg, és különböző dózisokat és adagolási sémákat tartalmaznak, a napi 40 mg szájon át szájon át szedéstől az óránkénti 100 mg infúzióig, a szérum kalciumszintjének változó javulásával és rövid ideig tartó hatásokkal. Bár néhány vizsgálat kimutatta, hogy a furoszemid e nagy dózisai (2400 mg/24 óra) csökkenthetik a kalciumszintet, az ebből eredő súlyos metabolikus zavarok más elektrolitokban is előfordultak. Ez a megközelítés gyakori és invazív megfigyelést igényelt az ilyen eltérések megelőzése érdekében.5 E vizsgálatok klinikai alkalmazása olyan publikált ajánlásokhoz vezetett, amelyek ugyanolyan változóak, mint a több mint 30 évvel ezelőtti kezdeti vizsgálatokban használt dózisok.
Ez magában foglalja azt a megfontolást is, hogy a biszfoszfonátok elérhetőségének és hatékonyságának fényében a furoszemid már nem feltétlenül hasznos klinikai szempontból ebben a törekvésben.6 A furoszemid jelenlegi szerepe a hiperkalcémiás betegek kezelésében továbbra is szükség szerinti alapon, az agresszív intravénás folyadék-újraélesztés után kialakult folyadéktúlterheléses állapotok kezelésére szolgál.
kattintson a nagy verzióért
1. ábra: A hiperkalcémia diagnosztikai megközelítése.
Biszfoszfonátok. A biszfoszfonátok először az 1990-es évek elején váltak elérhetővé a hypercalcaemia kezelésére, és drámaian megváltoztatták az akut beavatkozást és javították a rosszindulatú hypercalcaemiában szenvedő betegek hosszú távú klinikai lefolyását. Bár először a 19. században fejlesztették ki ipari alkalmazásra, csak az 1960-as években ismerték fel a csontanyagcserében betöltött szerepüket.
Míg összetett hatásmechanizmusuk továbbra is folyamatban lévő vizsgálatok tárgya, az ismert, hogy a biszfoszfonátok a csontokba irányulnak, ahol gátolják a HMG-CoA reduktáz útvonal egyik enzimjét és elősegítik az oszteoklasztok apoptotikus sejthalálát.7 Az osteoclastok által közvetített csontfelszívódás gátlásával a biszfoszfonátok hatékonyan kezelik a különböző csontfelszívó betegségfolyamatok, köztük a malignus hypercalcaemia esetén fellépő hypercalcaemiát. Mivel viszonylag nem toxikus vegyületek, amelyek képesek a szérum kalciumszintjének mélyreható és tartós csökkentésére, ezeket a szereket előnyben részesítik a rosszindulatú daganatos betegségek akut és krónikus hiperkalcémiájának kezelésében.
Öt parenterális biszfoszfonát áll rendelkezésre a rosszindulatú hiperkalcémia kezelésére: pamidronát, zoledronsav, ibandronát, etidronát és klodronát. Az etidronát és a klodronát első generációs szerek, amelyek kevésbé hatékonyak és több mellékhatással járnak, mint a többi szer, ezért nem használják őket olyan gyakran. Az ibandronát egy hasznos szer, amelynek hosszú felezési ideje ugyanolyan hatásosnak bizonyult, mint a pamidronát, bár nem vizsgálták olyan alaposan, mint a többi szert.
A pamidronátot több megfigyeléses és randomizált vizsgálatban is alaposan tanulmányozták, és kimutatták, hogy rendkívül hatékony és minimálisan toxikus a több okból, többek között rosszindulatú hiperkalcémia kezelésére.8,9 A maximális kalciumcsökkentő hatás 90 mg-os dózisnál jelentkezik, és az adagot gyakran a mért szérumkalcium alapján titrálják. Két-négy órán keresztül infundálják, egy-két napon belül csökkenti a szérum kalciumszintjét, és hatása két hétig vagy tovább tart.
A zoledronsavat, mint a leghatásosabb és legkönnyebben beadható biszfoszfonátot sokan a rosszindulatú hiperkalcémia kezelésében a legjobb választásnak tartják. Intravénásan 4 mg-8 mg-os adagban 15 perc alatt adható be (szemben a pamidronát két órás adagjával). Két, 275 beteget felölelő III. fázisú vizsgálat bizonyította a zoledronsav jobb hatékonyságát a pamidronáthoz képest: a betegek 88%-ánál normalizálódott a szérumkalciumszint (szemben a 90 mg-os pamidronátdózist kapó betegek 70%-ával).10
Noha ezek a szerek viszonylag nem toxikusak, mindegyik enyhe, átmeneti, lázszerű betegséget okozhat a recipiensekben. Ritkán veseelégtelenséget észleltek. Ezeket a szereket veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (szérum kreatinin >2,5) veseelégtelenségben kell adagolni és óvatosan kell alkalmazni. Az állkapocs csontritkulását az intravénásan biszfoszfonátokat kapó betegek kevesebb mint 2%-ánál figyelték meg. Ennek megfelelően ajánlott, hogy a betegek a szer beadása előtt (ha lehetséges) fogászati vizsgálaton vegyenek részt, és kerüljék az invazív fogászati beavatkozásokat a szer beadása körül.11
kattintson a nagy verzióért
1. táblázat. A rosszindulatú daganatos betegségek hypercalcaemiájának kezelésére szolgáló szerek
Egyéb terápiás beavatkozások. A biszfoszfonátok képviselik a hiperkalcémia kezelésére rendelkezésre álló legjobban vizsgált és leghatékonyabb gyógyszeres szereket. E szerektől való eltérést csak akkor szabad megfontolni, ha azok ellenjavalltak, súlyos körülmények között, vagy miután a beteg nem reagált.
A kalcitonin már régóta rendelkezik FDA-engedéllyel a felnőttek hypercalcaemiájának kezelésére. Az 1970-es és 80-as évekből származó kis, nem randomizált vizsgálatokban kimutatták, hogy gyorsan (két órán belül) csökkenti a kalciumszintet a hiperkalcémiás betegeknél.12,13,14 Ezek a csökkenések azonban kicsik (<10%) és átmenetiek (általában 72-96 órán keresztül fennállnak) az e gyógyszerrel kapcsolatban észlelt tachifilaxis miatt. Mindazonáltal a kalcitonin adjuváns áthidalóként alkalmazható a kalciumszint csökkentésére súlyosan hiperkalcémiás betegeknél az első néhány napban, mielőtt más szerek elkezdenek hatni.
A glükokortikoidokat az 1950-es évek óta használják a hiperkalcémia kezelésére. A prednizon, a dexametazon és a metilprednizolon mind rendelkezik FDA-indikációval a hiperkalcémia kezelésére, de az adatok hiányosak és ellentmondásosak. Egy 1984-ben végzett kis (n=28) randomizált, kontrollált vizsgálat (RCT) nem mutatott további hatékonyságot a glükokortikoidok és az intravénás folyadékok között, szemben a csak intravénás folyadékokkal.15 Egy másik, 1992-ben metasztatikus emlőrákban szenvedő nőkön végzett kis (n=30) RCT jelentős javulást mutatott a prednizolon, intravénás folyadékok és furoszemiddel kezelt betegeknél, szemben az intravénás folyadékokkal és furoszemiddel.16 Más nem randomizált vizsgálatok a legjobb esetben is kiszámíthatatlannak mutatták a választ.17 Ennek ellenére a glükokortikoidok valószínűleg korlátozott szerepet játszanak a kezelésben bizonyos esetekben, beleértve az 1,25(OH)2 D-vitamin szintjét megemelő limfómák által kiváltott hiperkalcémiát (mivel ez kölcsönhatásba lép egy szteroid által szabályozott receptorral), vagy a myeloma multiplexet, ahol potenciálisan befolyásolhatják a betegség progresszióját.
A gallium-nitrát, egy nehézfém vízmentes sója, számos randomizált vizsgálatban bizonyult hatékony terápiás szernek a kalciumszint csökkentésében hiperkalcémiás betegeknél18,19. Továbbá egy 64, rosszindulatú daganatos hypercalcaemiában szenvedő beteggel végzett kettős vak vizsgálat kimutatta, hogy a gallium-nitrát legalább olyan hatékony, mint a pamidronát a daganatos hypercalcaemia akut kontrolljában.20 Azonban az öt napon át tartó folyamatos infúzió szükségessége korlátozta e szer alkalmazását.
A kalciumhiányos dializátummal végzett hemodialízisről kis, nem randomizált vizsgálatokban kimutatták, hogy átmenetileg hatékony módszer a szérum kalciumszintjének csökkentésére.21,22,22 Ez a kezelési mód azonban leginkább olyan súlyos hypercalcaemiás betegek számára lenne fenntartva, akiknél az agresszív intravaszkuláris volumentöltés és a biszfoszfonátok nem tanácsosak (pl. jelentős szív- vagy veseelégtelenségben szenvedők), és akiknél a kiváltó etiológia valószínűleg más kezelésre is reagál. Továbbá mérlegelni kell az ilyen invazív ideiglenes beavatkozások célszerűségét metasztatikus daganatos betegeknél.
Vissza az esethez
Ez a beteg 1,9 mmol/l ionizált kalciumszintet mutatott (normális 1,1-1,4 mmol/l). Agresszív intravénás hidratálást kezdtek el nála normál sóoldattal és zoledronsavval. Átvizsgálták otthoni gyógyszereit, és megerősítették, hogy nem szed olyan ellenjavallt gyógyszereket, mint a tiazidok vagy a kalcium/ D-vitamin-pótlás.
A hypercalcaemia etiológiájának további vizsgálata megfelelően szupprimált, intakt PTH-t és normális 25(OH)D-vitamin- és 1,25(OH)2-D-vitamin-szintet mutatott ki. Az intakt PTH-RP értéke 10 pmol/l-re emelkedett, és összhangban volt a rosszindulatú daganatos hypercalcaemiával.
Onkológiai és palliatív ellátási konzíliumot kértek, hogy segítsenek a beteg mögöttes tüdőrákja kezelésének koordinálásában; szisztémás kemoterápiát terveztek. Tünetei lassan javultak, és 72 órával a felvétel után szérumkalciumszintje normalizálódott. A kemoterápia megkezdésének tervével és az onkológus további követésével bocsátották haza.
Lényeges megállapítás
A rosszindulatú daganatos betegségek okozta hypercalcaemia akut kezelése a szérum kalciumszintjének csökkentésére összpontosít különböző farmakológiai szerekkel. Azonban az olyan hosszú távú kérdések, mint az alapjául szolgáló rosszindulatú daganatos betegség kezelése és az ellátás céljairól szóló megbeszélések ebben a magas halálozási arányú betegpopulációban kiemelkedő fontosságúak. TH
Dr. Hartley és Dr. Repaskey a University of Michigan Health System belgyógyászati klinikai oktatói. Dr. Rohde az UMHS belgyógyászat klinikai adjunktusa.
- Assadi F. Hypercalcemia: a klinikai esetek bizonyítékokon alapuló megközelítése. Iran J Kidney Dis. 2009;3:(2):71-79.
- Stewart A. Hypercalcemia associated with cancer. N Engl J Med. 2005;542(4):373-379.
- Seccareccia D. Cancer-related hypercalcemia. Can Fam Physician. 2010;56:(3):244-246.
- Bilezikian JP. Az akut hiperkalcémia kezelése. N Engl J Med. 1992; 326(18):1196-1203.
- Suki WN, Yium JJ, VonMinden M, et al. A hypercalcaemia akut kezelése furosemiddel. N Engl J Med. 1970;283:836-840.
- LeGrand SB, Leskuski D, Zama I. Narrative review: furosemide for hypercalcemia: an unproven yet common practice. Ann Intern Med. 2008;149:259-263.
- Drake MT, Bart LC, Khosla S. Bisphosphonates: mechanism of action and role in clinical practice. Mayo Clinic Proc. 2008;83(9):1032-1045.
- Nussbaum SR, Younger J, Vandepol CJ, et al. Single-dose intravenous therapy with pamidronate for the treatment of hypercalcemia of malignancy: comparison of 30-, 60-, and 90-mg dosages. Am J Med. 1993; 95(3):297-304.
- Gucalp R, Ritch P, Riernik PH, et al. Comparative study of pamidronate disodium and etidronate disodium in the treatment of cancer-related hypercalcemia. J Clin Oncol. 1992;10(1):134-142.
- Major P, Lortholary A, Hon J, et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two randomized, controlled clinical trials. J Clin Oncol. 2001;19(2): 558-567.
- Tanvetyanon T. Az intravénás biszfoszfonátokkal kapcsolatos mellékhatások kezelése. Ann Oncol. 2006;17(6):897-907.
- Wisneski LA, Croom WP, Silva OL, et al. Salmon calcitonin in hypercalcemia. Clin Pharmacol Ther. 1978; 24:219-222.
- Binstock ML, Mundy GR. A kalcitonin és a glükokortikoidok kombinációjának hatása a malignitás okozta hypercalcaemiára. Ann Intern Med. 1980;93(2):269-272.
- Nilsson O, Almqvist S, Karlberg BE. Salmon calcitonin a mérsékelt és súlyos hypercalcaemia akut kezelésében emberben. Acta Med Scand. 1978;204(4): 249-252.
- Percival RC, Yates AJ, Gray RE, et al. Role of glucocorticoids in management of malignant hypercalcemia. Br Med J. 1984;289(6440):287.
- Kristensen B, Ejlertsen B, Holmegaard SN, et al. Prednisolon a súlyos malignus hiperkalcémia kezelésében metasztatikus emlőrákban: randomizált vizsgálat. J Intern Med. 1992;232(3):237-245.
- Thalassinos NC, Joplin GF. A kortikoszteroidterápia sikertelensége a malignus betegség hypercalcaemiájának korrekciójában. Lancet. 1970;2(7672):537-538.
- Warrell RP Jr, Murphy WK, Schulman P, et al. A randomized double-blind study of gallium nitrate compared with etidronate for acute control of cancer-related hypercalcemia. J Clin Oncol. 1991;9(8):1467-1475.
- Warrell RP Jr, Israel R, Frisone M, et al. Gallium nitrate for acute treatment of cancer-related hypercalcemia: a randomized, double-blinded comparison to calcitonin. Ann Intern Med. 1988;108:669-674.
- Cvitkovic F, Armand JP, Tubiana-Hulin M, et al. Randomized, double-blind, phase II trial of gallium nitrate compared with pamidronate for acute control of cancer-related hypercalcemia. Cancer J. 2006;12 (1):47-53.
- Cardella CJ, Birkin BL, Rapoport A. Role of dialysis in the treatment of severe hypercalcemia: report of two cases successfully treated with hemodialysis and review of the literature. Clin Nephrol. 1979; 12(6):285-290.
- Koo WS, Jeon DS, Ahn SJ, et al. Calciummentes hemodialízis a hypercalcaemia kezelésében. Nephron. 1996;72(3):424-428.