Frontiers in Pediatrics

Bevezetés

A visszatérő légúti papillomatózis (RRP) egy krónikus betegség, amelyet a humán papillomavírus (HPV), általában a 6. és 11. típus okoz. Az RRP elváltozásai leggyakrabban a gégében jelennek meg (1. ábra), de megjelenhetnek a szájban, a légcsőben, a hörgőkben, a tüdőparenchimában és a nyelőcsőben is. Az RRP fiatalkori megjelenésű formája, amelyben a tünetek 12 éves kor előtt jelentkeznek, agresszívabb, mint a felnőttkori forma, és a tünetek súlyosabbak. A papillóma kiújulása különösen gyors a 3 év alatti gyermekeknél, akiknél rövidebb időközök telnek el a műtéti beavatkozások között, és így összességében több műtétre kerül sor. A fertőzés gégén túli terjedésének valószínűsége és a légcső nyitva tartását segítő légcsőmetszés előfordulása is nagyobb ebben a populációban (1). A fiatalkori kezdetű RRP-ben szenvedő betegek átlagosan 20 műtéti beavatkozáson esnek át, amelyek többsége gyermekkorban történik (2).

A sebészi eltávolítás hagyományos sebészeti módszere klasszikusan KTP (kálium-titanilfoszfát) vagy szén-dioxid lézerrel történt (3). Tekintettel a lézeres abláció potenciálisan súlyos mellékhatásaira, beleértve a légúti égési sérüléseket és a gége hegesedését, a mikrodebriderek egyre népszerűbb műtéti eszközzé váltak, különösen a gyermek otolaryngológusok körében, a terjedelmes betegségek esetében (3). Ezzel a kézi eszközzel pontosabban lehet eltávolítani a beteg szövetet, csökkentve a környező szövetek károsodását (3). Tekintettel azonban a fiatalkori RRP agresszív jellegére, még mindig gyakoriak a tisztítások, és idővel még mindig jelentősen elhasználják a mögöttes szövetet, ami a hegképződés nagy gyakoriságával jár. Ezért számos orvosi terápiát vizsgáltak a műtétek eredményének javítására, a műtétek közötti idő meghosszabbításával vagy az RRP elváltozások kiújulásának minimalizálásával.

Interferon α

Az egyik első vizsgált lehetséges orvosi kezelés az interferon α volt, egy fehérje, amelyet a leukociták különböző ingerekre, többek között vírusfertőzésre reagálva termelnek (4). Adjuváns kezelésként való értéke ellentmondásos. Egy 85 gyermek és 84 felnőtt bevonásával végzett nagy vizsgálatban a gyermekek 58%-a fejezte be a hetente háromszor intramuszkuláris interferon α injekciót tartalmazó egyéves kezelési időszakot RRP bizonyítéka nélkül (5). A papillóma kiújulásának gyakorisága a kezelt gyermekek 74%-ánál csökkent (5). Egy 123 21 év alatti beteggel végzett randomizált kontrollvizsgálatban azonban az interferon α intramuszkuláris injekciókat kapó kísérleti csoportban a papillómák növekedési ütemének lassulása nem volt tartós az egyéves kezelés alatt (6). Hasonlóképpen egy másik vizsgálat azt találta, hogy 20 évvel az interferon α-kezelés befejezése után a betegeknek csak 42%-a mutatott hosszú távú választ, és mindazok, akik visszaestek, az RRP juvenilis kezdetű formáját mutatták (7). Az interferon α-t vizsgáló legtöbb tanulmány súlyos mellékhatásokról is beszámolt, például neurológiai zavarokról, leukopéniáról és trombocitopéniáról (5). Ezen okok miatt alkalmazása a gyermek fül-orr-gégészek körében visszaszorult, és általában nem ajánlott (1). 2014-ben az RRP-ben szenvedő gyermekek mindössze 4%-a kapott interferon α-t adjuváns terápiaként (1).

Cidofovir

Ez a széles spektrumú, vírusellenes gyógyszer, amely gátolja a vírus DNS-polimerázokat, ígéretesnek bizonyult az RRP műtétjének adjuváns intraléziós terápiájaként. Az intraléziós cidofovir-injekciók az RRP leggyakrabban alkalmazott gyógyszeres kezelése a gyermek fül-orr-gégészek körében (1). Az 1998 és 2011 között megjelent valamennyi, az intralezionális cidofovir hatékonyságát vizsgáló közlemény legalább egy esetben számolt be a betegség elmúlásáról (8). Mivel azonban e tanulmányok többsége nem kontrollált esettanulmány, nem világos, hogy az előnyöket a cidofovir okozta-e, vagy azok a betegség természetes lefolyásának részét képezik. Egy randomizált kontrollvizsgálat szerint 12 hónapos kezelés után nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a papilloma súlyosságában vagy az egészséggel kapcsolatos életminőségben a szükség szerint sebészeti beavatkozásokkal és intraléziós sóoldat injekciókkal kezelt kontrollcsoport és a műtéttel és intraléziós Cidofovirral kezelt kísérleti csoport között (9). Mindkét csoportban a betegség súlyossága egy év alatt jelentősen csökkent, ami arra utal, hogy a betegség idővel magától is visszafejlődhet (9). Egy másik áttekintés, amely a cidofovir adagolásával kapcsolatos 27 tanulmányt vizsgált, amelyek mindegyike 2011 előtt jelent meg, azt találta, hogy a gyermekgyógyászati vizsgálatokban a cidofovirral elért átlagos teljes remissziós arány 37% volt (10). A cidofovirral kapcsolatban súlyos mellékhatások is előfordultak, mivel egy áttekintés szerint 447 RRP-s beteg 1,7, illetve 1%-ánál fordult elő rosszindulatú transzformáció, illetve nefrotoxicitás (8). Egyéb mellékhatások közé tartozik a bőrkiütés, a fejfájás és a hangszalagok hegesedése (11). Tekintettel ezekre a lehetséges szövődményekre és az adagolásra vagy a beadás gyakoriságára vonatkozó elfogadott protokoll hiányára, ez a gyógyszer nem megbízható adjuváns (4).

A cidofovirt szisztémás, nem pedig helyi kezelésként is alkalmazták a tüdőbetegséggel szövődményes RRP eseteiben. Négy egyedi esettanulmány kimutatta, hogy az intravénás cidofovir a betegség remissziójához vezetett, ami nem a betegség normális progressziója a tüdő érintettségével (11). Mindezekben a vizsgálatokban hyperhidrációt és probenecidet, húgysavcsökkentőt alkalmaztak a nefrotoxicitás esélyének csökkentése érdekében (11). A cidofovir és interferon kombinált terápiájának csak egy betegnél jelentkeztek mellékhatásai, részleges alopecia és leukopénia (12). Válaszul mindkét gyógyszer adagját csökkentették. Tizennyolc hónappal a kezelés befejezése után a betegnek csak egyszer volt szüksége műtétre RRP miatt, és tüdőbetegsége stabilizálódott (12).

A cidofovir beadásának újszerű módszere az inhaláció. Kevés tanulmány vizsgálta ennek a módszernek a hatékonyságát, de ígéretes lehet olyan betegek esetében, akik nem reagáltak más kezelési formákra, mint például egy 4 hónapos kisfiú, akinél a kéthetenkénti mikrodebridálás és az intraléziós Cidofovir- és intravénás interferon α-injekciók ellenére a tünetek súlyosbodtak (13). A napi 40 mg porlasztott Cidofovir 6 héten belül, 12 napon át és 2 napon át, a debridementek közötti idő megnövekedett (13). Hat hónappal később a beteg nem mutatott semmilyen tünetet (13). Összefoglalva, bár a Cidofovirt különböző alkalmazási formákban továbbra is széles körben alkalmazzák, kezelési eredményei a legjobb esetben is vegyesek, és a lehetséges mellékhatások némileg korlátozóak.

Fotodinamikai terápia

A fotodinamikai terápia (PDT) során egy fényérzékeny anyagot, úgynevezett fotoérzékenyítőt juttatnak szájon át vagy injekcióval a beteg szövetbe, és lézerfénnyel aktiválják az anyagot, hogy nekrózist idézzen elő. A PDT egyik fő előnye, hogy a környező szövetek érintése nélkül képes elpusztítani a daganatokat (4). Esettanulmányok azt mutatták, hogy az adjuváns vagy önálló terápiaként alkalmazott PDT-t követően a papillóma újranövekedése hamarosan jelentősen lelassult, és egyes esetekben a betegség néhány hét után már nem is jelentkezett (14, 15). A PDT hatását csak néhány randomizált kontrollvizsgálat vizsgálta, de a legutóbbi azt találta, hogy a betegség 3-5 év után kiújul, valószínűleg azért, mert hatását rövid távú immunválaszon keresztül fejti ki (16). További kutatásokat kell végezni a hatékonyságának és biztonságosságának megállapítására.

Indol-3-karbinol

A keresztesvirágú zöldségekben, például a brokkoliban és a káposztában nagy koncentrációban található indol-3-karbinol módosítja az ösztrogén anyagcserét, hogy megváltoztassa a sejtproliferációt és a DNS-szintézist. A legutóbbi klinikai vizsgálat megállapította, hogy az indol-3-karbinol napi kétszeri, felnőtteknél 200 mg-os, gyermekeknél súlytól függő dózisú, átlagosan 50,2 hónapig tartó szedése után az alanyok 70%-ánál teljes vagy részleges válasz lépett fel (17). A gyermekbetegek közül egy betegnél teljes, háromnál részleges, ötnél pedig egyáltalán nem volt válasz (17). Nem világos, hogy a felnőtt betegek miért reagáltak jobban az indol-3-karbinolra, mint a gyermekbetegek. A felnőttkori RRP kevésbé agresszív jellege lehet a tényező. Tekintettel a gyermekpopulációban elért nem túl biztató eredményekre, a fiatalkori RRP indol-3-karbinollal történő kezelésével kapcsolatban nem folytak további kutatások.

Celecoxib

A celecoxib egy gyulladáscsökkentő gyógyszer, amely gátolja a ciklooxigenáz-2 (COX-2) enzimet, amely gyulladáshoz és fájdalomhoz vezet, és általában ízületi gyulladás kezelésére használják. In-vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a papillómasejtek a COX-2-t a fokozott epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) jelátvitel következtében túlreprezentálják, és hogy ez az aktivitás fontos a növekedésükhöz (18). A celecoxib és az EGFR-kinázgátló erlotinib kombinált terápiája egy 58 éves férfi esetében a papillóma növekedésének lassításával segített kontrollálni a progresszív RRP-t, ami szükségtelenné tette a további műtétet (19). Egy folyamatban lévő, a Northwell Health által szponzorált randomizált kontrollvizsgálat célja annak meghatározása, hogy a celecoxib csökkenti-e a papillómák kiújulásának arányát felnőtt és gyermekbetegeknél egyaránt (4).

REFLUX-ellenes gyógyszeres kezelés

Egy esettanulmány kimutatta, hogy a gastrooesophagealis refluxbetegség (GERD) reflux-ellenes gyógyszeres kezelése fiatalkori RRP-ben szenvedő betegeknél segíthet a papillóma újranövekedésének lassításában (20, 21). Egy vizsgálatban azoknál a betegeknél, akik nem tartották be a GERD-kezelést, kiújulás következett be (20). Egy retrospektív kórlap-áttekintés azt is kimutatta, hogy azoknál az RRP miatt kezelt gyermekbetegeknél, akiket nem kezeltek reflux miatt, a papillómák műtéti eltávolítása után szignifikánsan nagyobb valószínűséggel alakultak ki gégehálózatok (22). Bár nincs meggyőző bizonyíték arra, hogy a GERD súlyosbítja az RRP-t, kezelésének van értelme azoknál a betegeknél, akiknél a GERD klinikai megjelenése és az RRP komplikált, progresszív esetei állnak fenn (23).

Hősokkfehérje

A 74 gyermek fül-orr-gégész által kezelt 700 RRP-s gyermek közül, akiket az adjuváns kezelés alkalmazásáról kérdeztek, 11 beteg kapott HSP-E7-et, egy rekombináns fúziós fehérjét, amely a 65-ös hősokkfehérjéből (Hsp65) és a HPV 16-os típusának E7 fehérjéjéből áll (1). A HSP-E7-et számos HPV-ből eredő betegség, köztük a genitális szemölcsök és az intraepiteliális neoplázia kezelésében vizsgálták (24). Bizonyítékok arra utalnak, hogy a HPV 16-os HPV-törzsnél több HPV-törzzsel szemben is reaktív lehet (24). Egy 27 gyermekkori RRP-s beteggel végzett nyílt vizsgálatban a HSP-E7 kezelését követően a műtétek közötti medián intervallum szignifikánsan meghosszabbodott a kezelés előtti mediánhoz képest (24). Kevés szövődmény fordult elő, csak enyhe vagy mérsékelt injekcióhelyi reakciók. Bár nincsenek folyamatban lévő klinikai vizsgálatok a Hsp-E7 hatékonyságának vizsgálatára, ez egy ígéretes kezelés.

HPV-vakcina

A HPV-vakcina adjuváns terápiaként való alkalmazását néhány esetjelentés és tanulmány dokumentálta. Jelenleg három engedélyezett HPV-vakcina létezik: a bivalens Cervarix, a tetravalens Gardasil és a nemavalens Gardasil 9. A tetravalens vakcina a HPV-6, HPV-11, HPV-16, HPV-18 ellen hat. Egy nemrégiben készült szisztematikus áttekintés és metaanalízis szerint 63 fiatalkorú és felnőtt RRP-s betegnél a műtétek közötti átlagos időtartam jelentősen, átlagosan 7-ről 34 hónapra nőtt a HPV-oltás után (25). A vizsgálat nem talált szignifikáns különbségeket az RRP kialakulásának életkora szerint (25). Más, a metaanalízisben nem szereplő esettanulmányok szintén kimutatták a Gardasil hatékonyságát gyermekbetegeknél, mivel jelentősen megnöveli a műtétek közötti időt, vagy egyes esetekben teljes remissziót okoz (26, 27).

A HPV-oltás hatékonyabb lehet, mint a korábban azonosított, elterjedtebb kezelések, például az intraléziós cidofovir. Egy retrospektív esettanulmány, amely 22 éven át követte a fiatalkori és felnőttkori RRP-s betegeket, azt találta, hogy a műtéttel és Gardasil-kezeléssel kezelt 13 beteg közül csak kettőnél alakult ki visszaesés, míg a műtéttel és cidofovirral kezelt kontrollbetegek mindegyikénél papilloma újranövekedést tapasztaltak (28). A betegség kiújulásáig eltelt átlagos idő is jelentősen hosszabb volt a kezelt betegeknél, mint a kontrolloknál (28).

A HPV mint adjuváns terápia egyik legígéretesebb aspektusa, hogy nincsenek súlyos mellékhatásai. Emellett az oltási arányok növekedésével a juvenilis RRP előfordulása összességében csökkenhet, mivel a betegségnek ezt a formáját általában akkor szerzik meg, amikor a csecsemő a szülés során a HPV 6 vagy 11 vírus által okozott genitális szemölcsökkel érintkezik (4).

Mumpszvakcina

A mumpszvakcina mint adjuváns terápia hatékonyságáról nagyon kevés tanulmány készült, bár a jelenlegi kutatások ígéretesek. Egy esettanulmány szerint 11 gyermekbetegből kilencnél sikerült remissziót előidézni, akiket a vakcina 3-12 hetes időközönkénti intraléziós injekcióival és lézeres műtéttel együtt kezeltek (29). Egy retrospektív tanulmány, amely a cidofovirt és a kanyaró, mumpsz és rubeola (MMR) vakcinát, mint adjuváns terápiát hasonlította össze egy gyermekpopulációban, azt találta, hogy nem volt jelentős különbség az intraléziós cidofovir- és MMR-injekciókkal kezelt gyermekek között a debriditumok után (30).

Bevacizumab

A bevacizumab humán monoklonális antitest, amely a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) receptorokhoz kötődik és megakadályozza azok kölcsönhatását. A VEGF-aktivitásnak szerepe van az RRP kialakulásában, mivel in vitro vizsgálatok kimutatták a VEGF-A erős expresszióját a papilloma epitheliumában és a VEGFR-1 és VEGFR-2 hírvivő RNS-ek expresszióját a mögöttes érrendszeri endotélsejtekben (31).

A bevacizumabbal mint az RRP kezelésével foglalkozó első vizsgálatok az intraléziós injekciók előnyeit vizsgálták a műtétet kiegészítő terápiaként. Három, 3 és 6 év közötti, súlyos RRP-ben szenvedő (azaz évente legalább négy beavatkozással járó) beteg vizsgálatában azt találták, hogy valamennyi betegnél a bevacizumab-kezelés befejezése után néhány héttel a műtéti debridement és az impulzusos KTP-lézeres kezelések között hosszabb idő telt el, és a bevacizumab-kezelés befejezése után néhány héttel a korábbiakhoz képest kevésbé súlyos RRP-t tapasztaltak (32). A hanggal kapcsolatos életminőség javulását is kimutatták (32).

Az esetjelentések mellett esetkontrollvizsgálatokat is végeztek a bevacizumab mint adjuváns terápia hatékonyságának vizsgálatára. Az 532 nm-es KTP lézerkezelést, majd a betegebb hangszalagba szublézeres bevacizumab-injekciókat, illetve a másik hangszalagba sóoldatos injekciókat követően a 20 felnőtt, kétoldali hangszalag-RRP-ben szenvedő beteg közül 16-nál a kezelt hangszalagban kevesebb papilloma alakult ki, ahogy azt az endoszkópos képalkotás meghatározta (33). A 20 beteg közül háromnál nem volt betegség egyik hajtásban sem, és egyik betegnél sem lépett fel komplikáció a kezelés következtében (33).

Ezekre az ígéretes eredményekre alapozva egy nagyobb vizsgálatot végeztek a bevacizumab hatékonyságának vizsgálatára gyermekpopulációban. Tíz, 18 hónap és 18 év közötti, progresszív, nem reagáló RRP-ben szenvedő gyermeknél három, 2,5 mg/ml-es intraléziós bevacizumab-injekció 2-3 hét különbséggel, lézerterápiával együtt növelte a műtéti beavatkozások közötti medián időtartamot, csökkentette az évente elvégzendő beavatkozások medián számát, és javította a hanggal kapcsolatos életminőséget (3). A vizsgálat egyik korlátja, hogy az adagolás a gyermekszemészetben alkalmazott dózisok alapján becslés. A paillómákba beadott mennyiség sem volt minden betegnél azonos, mivel a betegség súlyossága alapján változott.

Egyes tanulmányok megpróbálták meghatározni az optimális adagokat. Egy másik vizsgálat, amely kilenc, fiatalkori kezdetű RRP-ben szenvedő gyermekbeteggel foglalkozott, szintén azt találta, hogy a 4-6 hetes időközönként beadott öt szubepithelialis injekció sorozatot követően, 14,25 mg átlagos dózis mellett, KTP lézer ablációval együtt, mind a kilenc betegnél (8 éves medián életkorral) megnőtt az injekciók közötti időintervallum (34). Ezek az eredmények azt mutatták, hogy a nagy dózisú bevacizumab-kezelésnek nincsenek szövődményei, és igen hatékony lehet.

Az intraléziós bevacizumab hatékonyságát bizonyító bizonyítékok után a kutatás a szisztémás bevacizumab felé fordult, amely különösen ígéretes kezelés a komplex diagnózisú betegek esetében. Az intravénás adagolásról szóló első beszámoló azt mutatta, hogy az 5, 10, 15 mg/kg dózisú 6 kúra mediánjával minden kezelt, progresszív RRP-ben szenvedő betegnél papilloma-regresszió következett be (35). A betegek között négy esetben felnőttkori, egy esetben pedig fiatalkori kezdetű RRP volt. Az öt beteg együttesen 18 sebészeti beavatkozáson esett át a bevacizumabot megelőző évben, de csak a felnőtt esetnél volt szükség műtétre a kezelés után, mert a következő évben rosszindulatú átalakulás következett be (35).

Más egyedi esetjelentések is alátámasztották a szisztémás bevacizumab hatékonyságát anélkül, hogy szövődményeket találtak volna, bár ezek többsége felnőtt betegeknél történt. Egy 42 éves, súlyos légcső-RRP-ben szenvedő férfinál a kezelés abbahagyása után 3 hónappal alacsony, 5 mg/kg-os dózisú, idővel 10 mg/kg bevacizumabra emelt adaggal sikerült elérni a betegség regresszióját (36). A 12 hónapos utánkövetés azt mutatta, hogy a beteg továbbra is betegségmentes maradt. Hat kúra szisztémás, kéthetente 5 mg/kg-os bevacizumab-kezelés egy 87 éves betegnél, aki nem reagált intraléziós cidofovirra, endobronchiális stentre vagy HPV-vakcinációra, szintén segített elérni a lebeny tömegének jelentős csökkenését és egy szabad hörgőt (37). Két, kéthetente 10 mg/kg intravénás injekciót követően egy 63 éves, súlyos RRP-ben szenvedő betegnél a tüdő érintettsége csökkent, és nem volt nyoma légcsőelzáródásnak (37).

Az egyetlen publikált gyermekkori esetleírás egy 12 éves, progresszív laryngotrachealis papillomatosisban és tüdőérintettségben szenvedő lányról szól, aki a szisztémás bevacizumab-kezelés megkezdése után 3 hónappal a gégében részleges, a légcsőben pedig csaknem teljes választ mutatott (38). A betegnél 5 hónap elteltével már nem volt tüdőérintettség. Ezek az eredmények még lenyűgözőbbek annak fényében, hogy a beteg 10 év alatt Gardasil, interferon, celecoxib, refluxellenes gyógyszer, zithromycin és propranolol kezelést kapott, és egyikre sem reagált (38).

A szisztémás bevacizumab potenciálját az RRP legagresszívebb formáinak kezelésében az Amerikai Gyermek-Otolaringológiai Társaság RRP munkacsoportja, az Amerikai Broncho-Esophagológiai Társaság és az RRP-t szisztémás bevacizumabbal kezelő orvosok elektronikus felmérésének eredményei foglalják össze a legjobban (39). A kilenc egészségügyi központból kapott 11 kitöltött felmérésből kiderült, hogy a bevacizumabbal kezelt betegek többsége régóta fiatalkori RRP-ben szenvedett, és nem mutatott tartós választ a cidofovirra, az interferonra és a celecoxibra. Az orvosok adagonként 5-10 mg/kg közötti kezelést adtak. A nyolc kezelt beteg közül hétnél részleges, egynél pedig teljes választ mutatott a kezelésre (39). Minden betegnél megnövekedett a műtétek közötti, immár hónapos nagyságrendű idő. A négy tüdőérintettségű beteg közül háromnál a tüdőpapillóma javulását vagy megszűnését, egynél pedig a betegség stabilizálódását mutatták ki. Csak két betegnél fordultak elő kisebb szövődmények, hemoptysis és proteinuria.

A bevacizumab okozati hatásának megállapításához, a megfelelő dózisok meghatározásához és az esetleges szövődmények azonosításához randomizált kontrollvizsgálatokat és nagyobb esetkontrollvizsgálatokat kell végezni. Ezenkívül ki kell dolgozni a kezelés időtartamát meghatározó protokollokat, miközben kontrollálni kell az esetleges visszaható hatásokat.

Következtetések

Noha az RRP optimális, általánosan hatékony gyógyszeres adjuváns terápiáját még nem találták meg, az RRP-vakcináció mint terápiás megközelítés ígéretes eredményei, valamint a szisztémás bevacizumab alkalmazása reményt adnak az elkövetkező években ezen gyermekek jobb kimenetelére. A közeljövőben optimális kezelési protokollokat kell kidolgozni.

A szerzők hozzájárulása

A felsorolt szerzők mindegyike jelentősen, közvetlenül és intellektuálisan hozzájárult a munkához, és jóváhagyta annak közzétételét.

Kérdések összeférhetetlenségi nyilatkozata

A szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában végezték, amelyek potenciális összeférhetetlenségként értelmezhetők.

A kezelőszerkesztő a DP egyik szerzőjével való korábbi társszerzőségről nyilatkozott.