Frontiers in Pediatrics

Introduction

Recurrent respiratory papillomatosis (RRP) is een chronische ziekte veroorzaakt door humaan papillomavirus (HPV), meestal types 6 en 11. De laesies van RRP verschijnen meestal in de larynx (figuur 1), maar kunnen ook ontstaan in de mond, trachea, bronchiën, longparenchym, en slokdarm. De juveniele vorm van RRP, waarbij de symptomen vóór 12 jaar optreden, is agressiever dan de volwassen vorm, en de symptomen zijn ernstiger. Papilloma’s komen vooral snel terug bij kinderen jonger dan 3 jaar, bij wie de intervallen tussen chirurgische ingrepen korter zijn en die dus in het algemeen meer operaties ondergaan. De waarschijnlijkheid dat de infectie zich tot buiten het strottenhoofd verspreidt en de incidentie van een tracheostomie, om de luchtpijp open te houden, zijn ook groter bij deze populatie (1). Patiënten met juveniele RRP ondergaan gemiddeld 20 chirurgische ingrepen, waarvan de meeste op de kinderleeftijd (2).

De traditionele chirurgische methode voor chirurgische extirpatie bestond klassiek uit KTP (kaliumtitanylfosfaat) of kooldioxide lasers (3). Gezien de mogelijk ernstige bijwerkingen van laserablatie, waaronder brandwonden aan de luchtwegen en larynxlittekenvorming, zijn microdebriders een steeds populairder chirurgisch hulpmiddel geworden, vooral onder pediatrische otolaryngologen, voor omvangrijke ziekte (3). Met dit handapparaat kan het zieke weefsel nauwkeuriger worden verwijderd, waardoor de schade aan de omliggende weefsels wordt beperkt (3). Gezien de agressieve aard van juveniele RRP, zijn debridementen echter nog steeds frequent, en na verloop van tijd, slijt het onderliggende weefsel nog steeds aanzienlijk, met een hoge incidentie van littekenvorming. Daarom zijn verschillende medische therapieën onderzocht om het resultaat van chirurgie te verbeteren, door de tijd tussen operaties te verlengen, of door het opnieuw optreden van RRP laesies te minimaliseren.

Interferon α

Interferon α, een eiwit dat door leukocyten wordt geproduceerd in reactie op verschillende stimuli, waaronder virale infectie, was een van de eerste potentiële medische behandelingen die werden onderzocht (4). De waarde ervan als adjuvante behandeling is controversieel. In een groot onderzoek onder 85 kinderen en 84 volwassenen eindigde 58% van de kinderen de behandeling van een jaar met driemaal per week intramusculaire interferon α-injecties zonder aanwijzingen voor RRP (5). De frequentie van het terugkeren van papillomen nam af bij 74% van alle behandelde kinderen (5). In een gerandomiseerde controletrial met 123 patiënten jonger dan 21 jaar bleek echter dat de vertraagde groei van papillomen in de experimentele groep die intramusculaire injecties met interferon α kreeg, niet aanhield gedurende de behandeling van een jaar (6). In een andere studie werd vastgesteld dat 20 jaar na het beëindigen van de behandeling met interferon α slechts 42% van de patiënten een respons op lange termijn vertoonde, en dat al diegenen die recidiveerden de juveniele vorm van RRP hadden (7). De meeste onderzoeken naar interferon α hebben ook ernstige bijwerkingen gemeld, zoals neurologische stoornissen, leukopenie en trombocytopenie (5). Om deze redenen is het gebruik ervan door pediatrische otolaryngologen afgenomen en wordt het over het algemeen niet aanbevolen (1). In 2014 kreeg slechts 4% van de kinderen met RRP interferon α als adjuvante therapie (1).

Cidofovir

Dit breedspectrum, antiviraal geneesmiddel dat virale DNA-polymerasen remt, is veelbelovend gebleken als adjuvante intralesionale therapie bij chirurgie voor RRP. Intralesionale cidofovirinjecties zijn de meest toegepaste medische behandeling voor RRP onder pediatrische otolaryngologen (1). Alle tussen 1998 en 2011 gepubliceerde studies die de werkzaamheid van intralesionale cidofovir onderzochten, rapporteerden ten minste één geval van ziekteverwijdering (8). Aangezien de meeste van deze studies ongecontroleerde casestudies zijn, is het echter onduidelijk of de voordelen worden veroorzaakt door cidofovir, of deel uitmaken van het natuurlijke verloop van de ziekte. Uit een gerandomiseerd controleonderzoek bleek dat er na 12 maanden behandeling geen statistisch significante verschillen waren in de ernst van het papilloom of in de gezondheidskwaliteit van het leven tussen een controlegroep, die werd behandeld met chirurgische ingrepen naar behoefte en intralesionale injecties met een zoutoplossing, en de experimentele groep, die werd behandeld met chirurgie en intralesionaal Cidofovir (9). In beide groepen nam de ernst van de ziekte in de loop van het jaar aanzienlijk af, wat erop wijst dat de ziekte na verloop van tijd vanzelf kan teruglopen (9). Een andere review die 27 studies van toediening van cidofovir bekeek, allemaal gepubliceerd voor 2011, vond dat het gemiddelde percentage van volledige remissie met cidofovir 37% was in pediatrische studies (10). Er zijn ook enkele ernstige bijwerkingen in verband gebracht met cidofovir, zoals uit een review bleek dat bij 1,7 en 1% van 447 RRP-patiënten respectievelijk maligne transformatie en nefrotoxiciteit optraden (8). Andere bijwerkingen zijn huiduitslag, hoofdpijn en littekenvorming van de stembanden (11). Gezien deze mogelijke complicaties en het ontbreken van een aanvaard protocol voor dosering of frequentie van toediening, is dit geneesmiddel geen betrouwbare adjuvans (4).

Cidofovir is ook toegediend als een systemische in plaats van lokale behandeling voor RRP gevallen die gecompliceerd zijn door longaandoeningen. Vier individuele studies hebben aangetoond dat intraveneuze cidofovir leidde tot remissie van de ziekte, wat niet de normale progressie van de ziekte is met betrokkenheid van de longen (11). In al deze studies werd gebruik gemaakt van hyperhydratie en probenecid, een urinezuurremmer, om de kans op nefrotoxiciteit te verminderen (11). Slechts één patiënt ondervond bijwerkingen, gedeeltelijke alopecia en leukopenie, van een combinatietherapie van cidofovir en interferon (12). De doses van beide geneesmiddelen werden naar aanleiding daarvan verlaagd. Achttien maanden na het einde van de behandeling had de patiënte slechts eenmaal een operatie voor RRP nodig gehad, en haar longziekte was gestabiliseerd (12).

Een nieuwe methode van toediening van cidofovir is inhalatie. Weinig studies hebben de werkzaamheid van deze methode onderzocht, maar het kan veelbelovend zijn voor patiënten die niet hebben gereageerd op andere vormen van behandeling, zoals een 4-maanden oude jongen die, ondanks tweewekelijkse microdebridementen en intralesionale Cidofovir en intraveneuze interferon α injecties, verslechtering van de symptomen ondervond (13). Binnen 6 weken van 40 mg vernevelde Cidofovir per dag, 12 dagen op en 2 dagen af, nam de tijd tussen debridementen toe (13). Zes maanden later vertoonde de patiënt geen symptomen meer (13). Samenvattend, hoewel Cidofovir in verschillende toedieningsvormen veel gebruikt blijft worden, zijn de behandelingsresultaten in het beste geval gemengd, en zijn de mogelijke bijwerkingen enigszins beperkend.

Photodynamische therapie

Photodynamische therapie (PDT) houdt in dat een lichtgevoelige stof, een fotosensibilisator genaamd, oraal of via injectie in het zieke weefsel wordt ingebracht en dat de stof met laserlicht wordt geactiveerd om necrose te induceren. Een van de belangrijkste voordelen van PDT is de mogelijkheid om tumoren te vernietigen zonder het omliggende weefsel aan te tasten (4). Casestudies hebben aangetoond dat papilloma’s aanzienlijk minder snel teruggroeien kort na PDT, toegediend als adjuvante of op zichzelf staande therapie, en in sommige gevallen is de ziekte na enkele weken verdwenen (14, 15). Er zijn slechts enkele gerandomiseerde controletests geweest om het effect van PDT te onderzoeken, maar de meest recente vond dat de ziekte na 3-5 jaar terugkwam, waarschijnlijk omdat het zijn effect genereert door een immuunrespons op korte termijn (16). Er moet verder onderzoek worden verricht om de werkzaamheid en veiligheid vast te stellen.

Indole-3-Carbinol

Vindbaar in hoge concentraties in kruisbloemige groenten zoals broccoli en kool, wijzigt indole-3-carbinol het oestrogeenmetabolisme om de celproliferatie en de DNA-synthese te veranderen. Uit het meest recente klinische onderzoek bleek dat na inname van indool-3-carbinol tweemaal daags, met een dosis van 200 mg voor volwassenen en gewichtsafhankelijke doses voor kinderen, gedurende gemiddeld 50,2 maanden, 70% van de proefpersonen een volledige of gedeeltelijke respons vertoonde (17). Van de pediatrische patiënten vertoonde er één een volledige respons, drie een gedeeltelijke respons en vijf helemaal geen respons (17). Het is onduidelijk waarom volwassen patiënten beter op indool-3-carbinol reageerden dan pediatrische patiënten. De minder agressieve aard van RRP bij volwassenen kan een factor zijn. Gezien de weinig hoopgevende resultaten bij de pediatrische populatie, is er niet veel meer onderzoek gedaan naar de behandeling van RRP bij jongeren met indool-3-carbinol.

Celecoxib

Celecoxib is een ontstekingsremmend geneesmiddel dat cyclo-oxygenase-2 (COX-2) remt, een enzym dat leidt tot ontsteking en pijn, en wordt algemeen gebruikt voor de behandeling van artritis. In-vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat papillomacellen COX-2 tot overexpressie brengen als gevolg van versterkte epidermale groeifactorreceptor (EGFR)-signalering, en dat deze activiteit belangrijk is voor hun groei (18). Een combinatietherapie van celecoxib en erlotinib, een EGFR-kinaseremmer, hielp de progressieve RRP bij een 58-jarige man onder controle te houden door de groei van papillomen te vertragen, waardoor verdere chirurgie overbodig werd (19). Een lopende gerandomiseerde controlestudie, gesponsord door Northwell Health, heeft tot doel vast te stellen of celecoxib de snelheid van terugkeer van papillomen bij zowel volwassen als pediatrische patiënten kan verminderen (4).

Anti-Reflux Medicatie

Er zijn casestudies die hebben aangetoond dat het behandelen van gastro-oesofageale refluxziekte (GERD) met anti-reflux medicatie bij patiënten met RRP bij jongeren kan helpen de snelheid van de hergroei van papillomen te vertragen (20, 21). In één studie werd vastgesteld dat bij patiënten die zich niet hielden aan de GERD behandeling, recidief optrad (20). Een retrospectief onderzoek toonde ook aan dat pediatrische patiënten die behandeld werden voor RRP en niet behandeld werden voor reflux, significant meer kans hadden om larynxbanden te ontwikkelen na de chirurgische verwijdering van papillomen (22). Hoewel er geen overtuigend bewijs is dat GERD RRP verergert, is het zinvol om het te behandelen bij patiënten met een klinische presentatie van GERD en gecompliceerde, progressieve gevallen van RRP (23).

Heat Shock Protein

Onder de 700 kinderen met RRP die werden behandeld door 74 pediatrische otolaryngologen, die werden ondervraagd over hun gebruik van adjuvante behandeling, kregen 11 patiënten HSP-E7, een recombinant fusie-eiwit dat bestaat uit heat shock protein 65 (Hsp65) en het E7-eiwit van HPV type 16 (1). HSP-E7 is onderzocht als behandeling voor verschillende ziekten die voortkomen uit HPV, waaronder genitale wratten en intra-epitheliale neoplasie (24). Er zijn aanwijzingen dat het reactief zou kunnen zijn tegen meer HPV-stammen dan alleen HPV 16 (24). In een open-label onderzoek met 27 pediatrische RRP-patiënten was het mediane interval tussen operaties na behandeling met HSP-E7 significant langer dan het mediane interval vóór de behandeling (24). Er waren weinig complicaties, alleen milde tot matige injectieplaatsreacties. Hoewel er geen lopende klinische studies zijn om de werkzaamheid van Hsp-E7 te onderzoeken, is het een veelbelovende behandeling.

HPV-vaccin

Een paar case reports en studies hebben het gebruik van het HPV-vaccin als een adjuvante therapie gedocumenteerd. Er zijn momenteel drie goedgekeurde HPV-vaccins: het bivalente Cervarix, het tetravalente Gardasil, en het niet-avalente Gardasil 9. Het tetravalente vaccin werkt tegen HPV-6, HPV-11, HPV-16 en HPV-18. In een recente systematische review en meta-analyse werd vastgesteld dat de gemiddelde duur tussen operaties bij 63 jeugdige en volwassen RRP-patiënten aanzienlijk toenam na HPV-vaccinatie, van gemiddeld 7 tot 34 maanden (25). De studie vond geen significante verschillen naar leeftijd waarop RRP was ontstaan (25). Andere casestudies die niet in de meta-analyse zijn opgenomen, hebben ook de werkzaamheid van Gardasil bij pediatrische patiënten aangetoond, aangezien het de tijd tussen operaties aanzienlijk verlengt of in sommige gevallen een volledige remissie veroorzaakt (26, 27).

Intramusculaire HPV-vaccinatie is mogelijk doeltreffender dan eerder vastgestelde, meer gebruikelijke behandelingen zoals intralesionale cidofovir. Uit een retrospectieve casestudie die gedurende 22 jaar juveniele en volwassen RRP-patiënten volgde, bleek dat slechts twee van de 13 patiënten die werden behandeld met chirurgie en Gardasil recidiveerden, terwijl bij alle controlepatiënten, die werden behandeld met chirurgie en cidofovir, papillomahernieuwde groei optrad (28). De gemiddelde tijd tot ziekteherval was ook aanzienlijk langer bij de behandelde patiënten dan bij de controles (28).

Een van de meest veelbelovende aspecten van HPV als adjuvante therapie is dat het geen ernstige bijwerkingen heeft. Bovendien kan met de toenemende vaccinatiegraad de incidentie van juveniele RRP in het algemeen afnemen, aangezien deze vorm van de ziekte gewoonlijk wordt verworven wanneer een baby tijdens de bevalling wordt blootgesteld aan genitale wratten veroorzaakt door het HPV 6 of 11 virus (4).

Bofvaccin

Er zijn zeer weinig studies geweest naar de werkzaamheid van het bofvaccin als een adjuvante therapie, hoewel het huidige onderzoek veelbelovend is. Uit een casestudie bleek dat remissie werd geïnduceerd bij negen van 11 pediatrische patiënten die werden behandeld met intralesionale injecties van het vaccin met intervallen van 3 tot 12 weken, in combinatie met laserchirurgie (29). In een retrospectieve studie waarin cidofovir en het mazelen-, bof- en rodehondvaccin (MMR) als adjuvante therapieën bij een pediatrische populatie werden vergeleken, werd vastgesteld dat er geen significante verschillen waren tussen de kinderen die werden behandeld met intralesionale cidofovir- en MMR-injecties na debridement (30).

Bevacizumab

Bevacizumab is een humaan monoklonaal antilichaam dat zich bindt aan vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) en de interactie ervan met receptoren verhindert. VEGF-activiteit speelt een rol bij de ontwikkeling van RRP, aangezien in vitro studies een sterke expressie van VEGF-A in papilloma-epitheel en de expressie van VEGFR-1 en VEGFR-2 boodschapper-RNA’s in onderliggende vasculaire endotheelcellen hebben aangetoond (31).

De eerste studies waarin bevacizumab als behandeling voor RRP werd onderzocht, onderzochten het voordeel van intralesionale injecties als een adjuvante therapie voor chirurgie. In een onderzoek bij drie patiënten tussen 3 en 6 jaar met ernstige RRP (d.w.z. met ten minste vier procedures per jaar) werd vastgesteld dat bij alle patiënten de tijd tussen chirurgisch debridement en gepulste KTP-laserbehandelingen was toegenomen en dat RRP enkele weken na het beëindigen van de bevacizumab-behandeling minder ernstig was in vergelijking met daarvoor (32). Zij vertoonden ook een verbeterde stem-gerelateerde kwaliteit van leven (32).

Naast case reports zijn ook case-control studies uitgevoerd om de werkzaamheid van bevacizumab als adjuvante therapie te onderzoeken. Na een 532 nm KTP laser behandeling gevolgd door sublesionale bevacizumab injecties in de meer zieke stemplooi, en zoutoplossing injecties in de andere plooi, hadden 16 van de 20 volwassen patiënten met bilaterale stemplooi RRP minder papillomen in de behandelde plooi, zoals vastgesteld door endoscopische beeldvorming (33). Drie van de 20 patiënten hadden geen ziekte in beide vouwen, en geen van de patiënten ondervond complicaties van de behandeling (33).

Gebaseerd op deze veelbelovende resultaten, werd een groter onderzoek naar de werkzaamheid van bevacizumab uitgevoerd bij een pediatrische populatie. Bij 10 kinderen tussen 18 maanden en 18 jaar met progressieve, niet-reagerende RRP verhoogden drie intralesionale bevacizumab-injecties van 2,5 mg/ml 2-3 weken na elkaar, samen met lasertherapie, de mediane duur tussen chirurgische ingrepen, verminderden het mediane aantal ingrepen per jaar, en verbeterden de stemgerelateerde kwaliteit van leven (3). Een van de beperkingen van de studie is dat de dosering een schatting is op basis van doses in de pediatrische oogheelkunde. De in paillomen geïnjecteerde hoeveelheid was ook niet dezelfde voor elke patiënt, aangezien deze varieerde op basis van de ernst van de ziekte.

Enkele studies hebben geprobeerd de optimale dosering te bepalen. In een andere studie waarbij negen pediatrische patiënten met RRP van het juveniele type werden onderzocht, werd eveneens vastgesteld dat na een reeks van vijf subepitheliale injecties die met tussenpozen van 4-6 weken werden toegediend, met een gemiddelde dosis van 14,25 mg, in combinatie met KTP-laserablatie, bij alle negen patiënten (met een mediane leeftijd van 8 jaar) het tijdsinterval tussen de injecties toenam (34). Deze resultaten tonen aan dat een behandeling met hoge dosis bevacizumab geen complicaties heeft en zeer effectief kan zijn.

Na het bewijs dat de werkzaamheid van intralesionaal bevacizumab aantoonde, richtte het onderzoek zich op systemisch bevacizumab, dat een bijzonder veelbelovende behandeling is voor patiënten met complexe diagnoses. Het eerste rapport over intraveneuze toediening toonde aan dat, met een mediaan van 6 kuren in doses van 5, 10, 15 mg/kg, bij alle behandelde patiënten met progressieve RRP regressie van papillomen optrad (35). Onder de patiënten bevonden zich vier gevallen van RRP op volwassen leeftijd en één op jeugdige leeftijd. De vijf patiënten ondergingen gezamenlijk 18 chirurgische ingrepen in het jaar voorafgaand aan bevacizumab, maar alleen in het geval van de volwassene was na de behandeling een operatie nodig vanwege een maligne transformatie in het volgende jaar (35).

Andere meldingen van afzonderlijke gevallen hebben de werkzaamheid van systemisch bevacizumab bevestigd zonder complicaties te vinden, hoewel de meeste hiervan bij volwassen patiënten zijn gevonden. Bij een 42-jarige man met ernstige tracheale RRP hielp een lage dosis van 5 mg/kg, na verloop van tijd verhoogd tot 10 mg/kg bevacizumab, bij het bereiken van regressie van de ziekte 3 maanden na het staken van de behandeling (36). Na een follow-up van 12 maanden bleek dat de patiënt ziektevrij bleef. Zes kuren systemische bevacizumab van 5 mg/kg om de 2 weken voor een 87-jarige patiënt die niet had gereageerd op intralesionale cidofovir, een endobronchiale stent, of HPV-vaccinatie, hielpen ook bij het bereiken van een aanzienlijke afname van de massa van de kwab en een patent bronchus (37). Na twee kuren van 10 mg/kg intraveneuze injecties om de 2 weken, vertoonde een 63-jarige met ernstige RRP minder longbetrokkenheid en geen bewijs van tracheale obstructie (37).

Het enige gepubliceerde casusverslag bij kinderen is van een 12-jarige vrouw met progressieve laryngotracheale papillomatose en longbetrokkenheid die, na 3 maanden van start gaan met systemische bevacizumab behandeling, een gedeeltelijke respons vertoonde in de larynx en een bijna volledige respons in de trachea (38). Na 5 maanden vertoonde de patiënt geen longbetrokkenheid meer. Deze resultaten zijn des te indrukwekkender omdat de patiënte in een periode van 10 jaar Gardasil, interferon, celecoxib, anti-refluxmedicatie, zithromycine en propranolol had gekregen en op geen enkel middel had gereageerd (38).

Het potentieel van systemisch bevacizumab als behandeling voor de meest agressieve vormen van RRP wordt het best samengevat door de resultaten van een elektronische enquête van de RRP Task Force van de American Society of Pediatric Otolaryngology, American Broncho-Esophagological Association, en artsen die RRP hebben behandeld met systemisch bevacizumab (39). Uit de 11 ingevulde enquêtes, afkomstig van negen medische centra, bleek dat de meeste patiënten die met bevacizumab werden behandeld een lange geschiedenis van RRP bij jonge kinderen hadden en geen blijvende respons hadden gekregen op cidofovir, interferon, en celecoxib. De artsen gaven behandeling in het bereik van 5-10 mg/kg per dosis. Zeven van de acht behandelde patiënten hadden een gedeeltelijke respons en één vertoonde een volledige respons op de behandeling (39). Bij alle patiënten nam de tijd tussen de operaties toe, nu in de orde van maanden. Bij drie van de vier patiënten met longbetrokkenheid trad verbetering of opheffing van het pulmonale papilloma op en bij één stabilisatie van de ziekte. Slechts bij twee patiënten traden kleine complicaties op, hemoptoë en proteïnurie.

Om het oorzakelijke effect van bevacizumab vast te stellen, de juiste doses te bepalen en eventuele complicaties te identificeren, moeten gerandomiseerde controletrials en grotere case-control studies worden uitgevoerd. Bovendien moeten protocollen worden uitgewerkt om de duur van de behandeling vast te stellen, terwijl wordt gecontroleerd op mogelijke rebound-effecten.

Conclusies

Hoewel een optimale, universeel effectieve medische adjuvante therapie voor RRP nog niet is gevonden, bieden veelbelovende resultaten van RRP-vaccinatie als therapeutische benadering samen met het gebruik van systemische bevacizumab hoop op betere resultaten voor deze kinderen in de komende jaren. Optimale protocollen voor behandeling moeten in de nabije toekomst worden ontwikkeld.

Bijdragen van auteurs

Alle vermelde auteurs hebben een substantiële, directe en intellectuele bijdrage geleverd aan het werk, en het goedgekeurd voor publicatie.

Conflict of Interest Statement

De auteurs verklaren dat het onderzoek is uitgevoerd in afwezigheid van enige commerciële of financiële relaties die zouden kunnen worden opgevat als een potentieel belangenconflict.

De behandelend redacteur verklaarde in het verleden co-auteur te zijn geweest van een van de auteurs DP.