Quel est le meilleur traitement d’un patient adulte présentant une hypercalcémie d’origine maligne ?

Cas

Un homme de 63 ans souffrant d’hypertension, de diabète et d’un cancer du poumon à cellules squameuses récemment diagnostiqué se présente avec des douleurs abdominales diffuses et une confusion d’une durée de deux jours. Il pèse 105 kg, sa tension artérielle est de 105/65 mm/Hg, sa fréquence cardiaque est de 105 battements par minute et sa température est de 99,0 degrés Fahrenheit. Sa respiration est de 18 respirations par minute, sa saturation en oxygène est de 95 % à l’air ambiant et son orthostatisme est positif. L’examen physique révèle une sécheresse des muqueuses et une diminution du turgescence de la peau. L’évaluation de laboratoire révèle un taux de calcium de 15,5 mg/dL, un taux de créatinine de 1,2 mg/dL, un taux d’albumine de 4,3 g/dL et un taux de phosphore de 2,9 mg/dL.

Quel est le meilleur traitement de cette affection ?

Overview

L’homéostasie du calcium implique des interactions complexes entre le rein, le tractus gastro-intestinal (GI) et le système squelettique via des influences hormonales. Bien que 99% du calcium de l’organisme soit stocké dans les os, 50% du calcium sérique est sous forme ionisée active, 40% est lié à l’albumine et 10% est complexé avec des anions1. Il est important de se rappeler ces pourcentages lors de l’évaluation du calcium sérique d’un patient ; un taux élevé de calcium sérique peut être validé soit en utilisant une formule de correction (calcium corrigé=calcium total mesuré + ), soit en mesurant directement le calcium ionisé, qui est la forme physiologiquement active.

L’hypercalcémie d’origine maligne est la cause la plus fréquente d’hypercalcémie chez le patient hospitalisé. Vingt à 30 % des patients atteints de cancer développeront une hypercalcémie à un moment donné de l’évolution de leur maladie.2 Dans l’ensemble, cela laisse présager un mauvais pronostic avec une survie médiane de trois à quatre mois3.

Quatre mécanismes généraux sont impliqués dans la pathogenèse de l’hypercalcémie maligne ; ces mécanismes constituent la base des stratégies de traitement disponibles :

• Les tumeurs ostéolytiques, telles que le myélome multiple, peuvent agir directement sur l’os, entraînant l’activation des ostéoclastes et la libération de calcium;
• Les médiateurs humoraux élaborés par les cellules malignes, tels que le peptide lié à l’hormone parathyroïdienne (PTH-RP), peuvent effectuer l’activation des ostéoclastes et diminuer l’élimination rénale du calcium, provoquant une hypercalcémie humorale de malignité ;
• Certaines tumeurs malignes (le plus souvent des lymphomes) peuvent synthétiser directement la 1,25 (OH)2 vitamine D, entraînant une augmentation de l’absorption luminale du calcium et du phosphore à partir du tractus gastro-intestinal ; et
• La production directe de l’hormone parathyroïdienne (PTH) par les cellules malignes est rare, mais a été rapportée.2

D’autres facteurs, notamment une mobilité réduite, pourraient entraîner une résorption osseuse supplémentaire et une aggravation de l’état hypercalcémique.

Un patient présentant une hypercalcémie doit faire l’objet d’un bilan systématique, en connaissant les autres causes d’hypercalcémie qui pourraient être présentes, indépendamment de la malignité. Les exemples incluent l’hyperparathyroïdie primaire, l’effet des médicaments et les étiologies génétiques. Bien qu’une discussion plus approfondie dépasse le cadre de cet article, une approche diagnostique générale est représentée dans la figure 1 (à droite).

La prise en charge efficace de l’hypercalcémie exige de prendre en compte à la fois la situation clinique immédiate du patient et celle à plus long terme, à la lumière du pronostic du patient. L’objectif principal de la prise en charge aiguë de l’hypercalcémie est de normaliser les valeurs sériques et de réduire les symptômes. Cependant, cela doit être fait en tenant compte du fait que le dérèglement métabolique a été généré par une tumeur maligne sous-jacente. C’est sur ce point que doit se concentrer la thérapeutique clinique.

Revue des données

Liquides intraveineux (IV). L’hydratation IV avec du sérum salé isotonique représente l’intervention la plus immédiate et la plus critique dans la prise en charge aiguë de l’hypercalcémie maligne. Cette affection a de multiples effets potentiellement délétères sur le rein, notamment une vasoconstriction, une inhibition de l’absorption du sel au niveau distal et un antagonisme de l’hormone antidiurétique (ADH), ce qui entraîne une perte de sel et d’eau. La diminution du volume intravasculaire potentialise alors la réabsorption accrue de sodium au niveau proximal dans le rein.

La solution saline isotonique rétablit la déplétion volumique qui se produit invariablement dans le cadre d’une perte de sel urinaire provoquée par l’hypercalcémie. La restauration du volume intravasculaire entraîne une augmentation du taux de filtration glomérulaire et, par conséquent, une augmentation de la filtration du calcium. De plus, la réabsorption du sodium et du calcium par les tubules proximaux diminue lorsque le taux de filtration glomérulaire augmente. De plus, une augmentation de la présentation de sodium et d’eau aux sites tubulaires rénaux distaux provoque une nouvelle calciurèse.

On estime qu’avec une hydratation saline, la concentration de calcium devrait diminuer, au moins du degré auquel la déshydratation l’a augmentée, typiquement dans la fourchette de 1,6 mg à 2,4 mg par décilitre4. Cependant, l’hydratation seule conduit rarement à la normalisation de la concentration de calcium sérique chez les patients présentant une hypercalcémie grave.

Le débit de perfusion est basé sur la gravité de l’hypercalcémie, ainsi que sur l’âge et les comorbidités du patient, avec une attention particulière pour les maladies cardiaques ou rénales. Une approche standard pour la plupart des patients sans œdème et sans insuffisance cardiaque ou rénale consiste à commencer une perfusion de solution saline à un débit initial compris entre 200 ml/h et 300 ml/h. L’objectif est de maintenir le débit urinaire à un niveau constant. L’objectif est de maintenir le débit urinaire à 100 mL/h à 150 mL/h.

Furosémide. Après l’administration de fluides intraveineux pour rétablir un état euvolémique, le furosémide est historiquement utilisé car il a un effet calcinurique avec une diurèse forcée. Il est également utile pour gérer et prévenir la surcharge liquidienne qui se produit avec l’hydratation saline. Cependant, les données ne soutiennent pas son utilisation systématique pour abaisser les taux de calcium chez les patients hypercalcémiques.

La majorité des articles étudiant l’utilisation du furosémide ont été publiés dans les années 1970 et 1980, et ils impliquent une variété de doses et de schémas d’administration allant de 40 mg par jour par voie orale à 100 mg IV toutes les heures avec une amélioration variable des taux de calcium sérique et des effets de courte durée. Bien que certaines études aient montré que ces doses élevées (2 400 mg/24 heures) de furosémide peuvent diminuer les taux de calcium, elles ont entraîné de graves dérèglements métaboliques des autres électrolytes. Cette approche a nécessité une surveillance fréquente et invasive pour prévenir de tels dérèglements.5 L’application clinique de ces études a conduit à des recommandations publiées qui sont aussi variables que les doses utilisées dans les études initiales il y a plus de 30 ans.

Cela inclut la considération que, à la lumière de la disponibilité et de l’efficacité des bisphosphonates, le furosémide pourrait ne plus être cliniquement utile dans cette entreprise.6 Le rôle actuel du furosémide dans la prise en charge chez les patients hypercalcémiques reste en fonction des besoins pour la gestion des états de surcharge liquidienne provoqués par une réanimation liquidienne IV agressive.

Autres interventions thérapeutiques. Les bisphosphonates représentent les agents pharmaceutiques les mieux étudiés et les plus efficaces disponibles pour traiter l’hypercalcémie. S’écarter de ces agents ne doit être envisagé que lorsqu’ils sont contre-indiqués, dans des circonstances graves ou après que le patient n’ait pas répondu.

La calcitonine est depuis longtemps approuvée par la FDA pour le traitement de l’hypercalcémie chez les adultes. Il a été démontré dans de petites études non randomisées des années 1970 et 1980 qu’elle diminuait rapidement (dans les deux heures) les taux de calcium chez les patients hypercalcémiques.12,13,14 Cependant, ces réductions sont faibles (<10%) et transitoires (persistant généralement jusqu’à 72 à 96 heures) en raison de la tachyphylaxie observée avec ce médicament. Néanmoins, la calcitonine peut être utilisée comme un pont adjuvant pour abaisser les taux de calcium chez les patients gravement hypercalcémiques pendant les premiers jours avant que les autres agents ne commencent à faire effet.

Les glucocorticoïdes sont utilisés pour traiter l’hypercalcémie depuis les années 1950. La prednisone, la dexaméthasone et la méthylprednisolone ont toutes des indications de la FDA pour l’hypercalcémie, mais les données manquent et sont contradictoires. Un petit essai contrôlé randomisé (ECR) (n=28) réalisé en 1984 n’a pas montré d’efficacité supplémentaire des glucocorticoïdes associés aux solutés IV par rapport aux solutés IV seuls.15 Un autre petit ECR (n=30) réalisé en 1992 sur des femmes atteintes d’un cancer du sein métastatique a montré une amélioration significative chez les patientes traitées par prednisolone, solutés IV et furosémide par rapport aux solutés IV et au furosémide.16 D’autres essais non randomisés ont montré que la réponse était, au mieux, imprévisible.17 Malgré cela, les glucocorticoïdes conservent probablement un rôle limité pour le traitement dans des cas spécifiques, notamment l’hypercalcémie induite par des lymphomes élevant les niveaux de 1,25(OH)2 vitamine D (car celle-ci interagit avec un récepteur régulé par les stéroïdes), ou les myélomes multiples où ils ont un impact potentiel sur la progression de la maladie.

Le nitrate de gallium, sel anhydre d’un métal lourd, s’est avéré dans plusieurs essais randomisés être un agent thérapeutique efficace pour abaisser les taux de calcium chez les patients hypercalcémiques18,19. De plus, un essai en double aveugle portant sur 64 patients atteints d’hypercalcémie d’origine maligne a montré que le nitrate de gallium était au moins aussi efficace que le pamidronate pour le contrôle aigu de l’hypercalcémie liée au cancer.20 Cependant, la nécessité d’une perfusion continue sur une période de cinq jours a limité l’application de cet agent.

L’hémodialyse avec un dialysat pauvre en calcium s’est avérée, dans de petites études non randomisées, une méthode temporairement efficace pour réduire les taux de calcium sérique.21,22 Cependant, cette modalité de traitement devrait être réservée aux patients présentant une hypercalcémie sévère, chez qui une réplétion volumique intravasculaire agressive et les bisphosphonates ne sont pas recommandés (par exemple, ceux présentant une insuffisance cardiaque ou rénale importante) et dont l’étiologie sous-jacente est susceptible de répondre à un autre traitement. En outre, une réflexion sur la pertinence de telles procédures invasives de temporisation chez les patients atteints de cancer métastatique devrait être entreprise.

Retour au cas

Ce patient avait un taux de calcium ionisé de 1,9 mmol/L (normal 1,1-1,4 mmol/L). Il a été mis sous hydratation IV agressive avec du sérum physiologique et de l’acide zolédronique. Ses médicaments à domicile ont été examinés et il a été confirmé qu’il ne prenait pas de médicaments contre-indiqués tels que les thiazidiques ou la supplémentation en calcium/vitamine D.

Un bilan plus approfondi pour l’étiologie de son hypercalcémie a révélé une PTH intacte et supprimée de manière appropriée et des niveaux normaux de 25 (OH) vitamine D et de 1,25 (OH)2 vitamine D. Sa PTH-RP intacte était élevée à 10pmol/L, et compatible avec une hypercalcémie d’origine maligne.

Des consultations en oncologie et en soins palliatifs ont été demandées pour aider à la coordination du traitement du cancer du poumon sous-jacent du patient ; des plans ont été établis pour une chimiothérapie systémique. Ses symptômes se sont lentement améliorés, et 72 heures après l’admission, sa calcémie s’était normalisée. Il est sorti de l’hôpital avec un plan pour initier une chimiothérapie et un suivi continu avec l’oncologie.

Ligne de fond

La gestion aiguë de l’hypercalcémie d’origine maligne se concentre sur l’abaissement du calcium sérique par le biais d’une variété d’agents pharmacologiques. Cependant, des questions à long terme telles que le traitement de la malignité sous-jacente et les discussions sur les objectifs de soins dans cette population de patients à mortalité élevée sont primordiales. TH

Le Dr Hartley et le Dr Repaskey sont instructeurs cliniques en médecine interne à l’University of Michigan Health System. Le Dr Rohde est un professeur adjoint clinique de médecine interne à l’UMHS.

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