DISCUSSION
Les résultats suggèrent que l’utilisation de la metformine chez les patients atteints de diabète de type 2 était associée à un risque significativement plus faible de démence, en particulier lorsqu’elle était utilisée depuis plus de 2 ans (tableau 2). La réduction du risque a montré un modèle dose-réponse et était cohérente dans les analyses de sensibilité (tableau 3). Le risque réduit de démence associé à l’utilisation de la metformine n’était pas affecté par l’année d’inscription (tableau 4).
Bien que les mécanismes de la réduction du risque de démence associée à l’utilisation de la metformine n’aient pas été entièrement étudiés, certaines actions biologiques de la metformine pourraient expliquer un tel effet bénéfique. La metformine inhibe la gluconéogenèse dans le foie et réduit la glycémie en activant la voie de la kinase hépatique B1 (LKB1)/AMPK par l’inhibition du complexe 1 de la chaîne respiratoire mitochondriale . Des études ont suggéré que l’activation de la voie dépendante de l’AMPK dans le cerveau exerce des effets neuroprotecteurs. Une résistance à l’insuline, accompagnée d’une altération de la signalisation de l’insuline et d’une diminution du métabolisme du glucose, est observée chez les patients atteints de démence. La metformine améliore la résistance à l’insuline en augmentant l’expression du récepteur de l’insuline et en améliorant l’activité de la tyrosine kinase. Un essai pilote croisé randomisé contre placebo a montré que la metformine était mesurable dans le liquide céphalo-rachidien et qu’elle améliorait la fonction cognitive. L’augmentation de l’inflammation et du stress oxydatif sont des changements physiopathologiques caractéristiques du cerveau des patients atteints de démence. Des données suggèrent que la metformine peut protéger le système cardiaque et vasculaire du stress oxydatif et de l’inflammation par des voies dépendantes et indépendantes de l’AMPK. En accord avec ces résultats, des études animales ont montré que le traitement par la metformine améliorait la fonction cognitive chez les rats, avec une réduction significative de l’inflammation et du stress oxydatif dans le cerveau. La régulation à la hausse de la voie de la cible mammalienne de la rapamycine (mTOR) a également été impliquée dans un processus pathologique majeur menant à la maladie d’Alzheimer. La metformine est bien connue pour son effet inhibiteur sur mTOR via l’activation de LKB1/AMPK . Bien qu’une première étude en laboratoire ait suggéré que la metformine augmentait la biogénèse de l’amyloïde-β dans les tissus neuronaux, ce qui pourrait être potentiellement dangereux pour les cellules neuronales, cette même étude a montré que la metformine associée à l’insuline réduisait les niveaux d’amyloïde-β . Des études plus récentes, au contraire, ont suggéré que la metformine était neuroprotectrice contre le dysfonctionnement mitochondrial induit par l’amyloïde-β dans les cellules souches neuronales humaines via une voie dépendante de l’AMPK et que la metformine atténuait l’apoptose induite par l’amyloïde-β via la suppression de la voie des protéines kinases c-Jun N-terminales/protéine kinase activée par le mitogène dans les neurones hippocampiques en culture . Les AGE peuvent être responsables de la démence chez les patients diabétiques dont la glycémie est mal contrôlée. La metformine peut réduire la formation des AGE en améliorant le contrôle glycémique et il a été démontré que la metformine peut exercer un effet de piégeage sur les AGE. La dérégulation du métabolisme lipidique et la dysbiose du microbiote intestinal ont également été mises en cause comme liens potentiels entre le diabète et la démence. La metformine peut inverser la résistance à l’insuline, améliorer la signalisation de l’insuline et corriger le dysmétabolisme lipidique. Des études récentes ont également suggéré que la metformine peut modifier la composition du microbiote intestinal avec une augmentation des espèces d’Akkermansia entraînant une amélioration de la résistance à l’insuline et une réduction de l’inflammation tissulaire . L’étude United Kingdom Prospective Diabetes Study a confirmé que la metformine pourrait avoir un effet cardioprotecteur entraînant une réduction des événements athérosclérotiques chez les patients obèses atteints de diabète de type 2. Il est bien connu que l’athérosclérose joue un rôle important dans le développement de la démence vasculaire. Par conséquent, la metformine peut également réduire le risque de démence par son action anti-athérogène sur le système vasculaire. Dans l’ensemble, la metformine peut exercer son effet bénéfique sur la démence par le biais d’une protection vasculaire ou d’une protection neuronale.
Il est intéressant de constater que les patients du premier tertile de l’utilisation de la metformine à court terme présentaient un risque significativement plus élevé de démence dans l’analyse de la cohorte appariée (tableau 2). Étant donné que l’obésité est l’un des principaux facteurs de risque associés à un risque accru de démence et que la metformine est fortement indiquée pour les patients diabétiques souffrant d’obésité , le risque accru dans le premier tertile pourrait avoir été reporté des patients obèses qui ont été initiés pour la première fois avec un traitement à la metformine.
Les études pharmaco-épidémiologiques évaluant les résultats cliniques liés aux médicaments en utilisant des bases de données administratives peuvent souffrir de limites méthodologiques. Celles-ci comprennent le biais de l’utilisateur prévalent, le biais du temps immortel et la confusion par indication. Fondamentalement, ces limitations potentielles ont été soigneusement abordées dans la présente étude.
Le problème du biais de l’utilisateur prévalent a été évité en recrutant des patients avec un diabète récemment diagnostiqué et de nouveaux utilisateurs de metformine. Les impacts potentiels résultant de l’utilisation d’autres médicaments antidiabétiques avant l’initiation de la metformine ont également été évités en incluant uniquement les patients qui avaient été traités avec la metformine comme premier médicament antidiabétique chez les utilisateurs précédents (Figure 1). En considérant que l’exclusion de ces patients pourrait introduire un autre biais de sélection, les analyses secondaires ont été menées sans exclure ces patients. Le rapport de risque global pour la cohorte non appariée était de 0,508 (0,471-0,549), et les rapports de risque pour les tertiles respectifs de la durée cumulative du traitement à la metformine étaient de 0,894 (0,823-0,971), 0,511 (0,470-0,556) et 0,261 (0,239-0,285). Pour la cohorte appariée, le rapport de risque global était de 0,661 (0,590-0,742) et les rapports de risque pour les tertiles respectifs étaient de 1,210 (1,037-1,411), 0,717 (0,610-0,842) et 0,312 (0,254-0,385). Par conséquent, les résultats de l’étude étaient robustes et ne seraient pas affectés par l’inclusion ou l’exclusion de ces patients.
Une affectation inappropriée du statut de traitement et du temps de suivi peut introduire un biais de temps immortel en incluant le temps dit immortel (la période de suivi pendant laquelle le résultat ne peut pas se produire) dans le calcul de la période de suivi . Dans la présente étude, il est peu probable d’inclure un diagnostic ambigu du diabète en ne recrutant que les personnes à qui l’on avait prescrit des médicaments antidiabétiques à 2 reprises ou plus (figure 1). Le statut du traitement était également moins susceptible d’être mal classé parce que le NHI est un système de soins de santé universel à Taiwan et que toutes les informations sur les prescriptions ont été conservées pendant toute la période depuis la mise en œuvre du NHI. Par conséquent, l’approche utilisée dans la présente étude a permis d’éviter les erreurs de diagnostic du diabète et les erreurs de classification du statut du traitement.
En outre, l’exclusion des patients dont la période de suivi était <180 jours (figure 1) a permis d’éviter l’attribution inappropriée de la durée de suivi pendant la période initiale de « temps immortel ». Le temps immortel entre le diagnostic du diabète et le début de l’utilisation des médicaments antidiabétiques n’a en fait pas été calculé dans les années-personnes de suivi. Lévesque et al. ont signalé une autre source potentielle de temps immortel qui peut être introduite pendant la période d’attente entre la prescription et la délivrance des médicaments lorsque les patients sortent de l’hôpital. Il convient de noter que cela ne se produirait pas dans la présente étude, car tous les patients ont été recrutés dans les services de consultation externe. Même si les patients étaient recrutés dans les hôpitaux, ce temps immortel ne se produirait pas non plus à Taïwan car tous les médicaments de sortie peuvent être obtenus directement auprès des hôpitaux lorsque les patients sortent de l’hôpital.
Il convient de souligner que le temps immortel pourrait être introduit lorsque la durée cumulée augmente car les patients devraient avoir vécu suffisamment longtemps sans développer de démence jusqu’au moment de la durée cumulée. Lévesque et al. ont souligné qu’il existe une « relation directe entre la période immortelle et l’ampleur du biais ». Par conséquent, l’ampleur des rapports de risque dans les deuxième et troisième tertiles (tableau 2) doit être interprétée avec plus de prudence et l’effet dose-réponse n’a pas pu être entièrement clarifié dans la présente étude.
La confusion par indication a pu être beaucoup réduite en démontrant les effets bénéfiques de la metformine à la fois dans la cohorte originale non appariée et dans la cohorte appariée au PS (tableau 2), en modélisant avec la régression de Cox incorporée avec l’IPTW (tableau 2), et en montrant une absence de confusion résiduelle potentielle en calculant les différences standardisées et aucune des covariables n’avait une valeur >10% dans la cohorte appariée (tableau 1).
Les petites tailles d’échantillon, le biais de l’utilisateur prévalent, le biais du temps immortel, la confusion par indication, l’absence d’analyse dose-réponse et le groupe témoin inadéquat peuvent être observés dans des études antérieures. Par exemple, l’étude de Hsu et al. comparant le risque de démence dans des sous-groupes de patients diabétiques utilisant uniquement des sulfonylurées, uniquement de la metformine et des sulfonylurées plus de la metformine à un groupe de patients diabétiques n’ayant jamais utilisé d’antidiabétiques pourrait avoir inclus un groupe témoin inapproprié n’utilisant aucun antidiabétique. En outre, le biais de l’utilisateur prévalent et le biais du temps immortel n’ont pas été bien pris en compte. L’étude de Cheng et al. comprenait un très petit nombre de patients atteints de diabète débutant qui avaient utilisé uniquement de la metformine (n=1033), des sulfonylurées (n=796) ou des TZD (n=28) et a comparé les utilisateurs de sulfonylurées ou de TZD aux utilisateurs de metformine. Cette étude présente les limites de la petite taille des échantillons, de l’absence d’analyse dose-réponse et du risque potentiel de biais lié au temps immortel et de confusion par indication. Kuan et al. ont inclus de nouveaux patients diabétiques identifiés dans la cohorte de la base de données LHID2000 publiée par le Bureau of NHI et ont défini les utilisateurs de metformine comme toute utilisation pendant au moins 90 jours (n=4651) et les non-utilisateurs comme n’ayant jamais utilisé de metformine (n=4651) pendant l’année de référence 2000. La base de données LHID2000 a été constituée par une cohorte d’un million d’assurés qui ont adhéré au NHI en 2000 et ne comprend pas les personnes qui sont nées ou qui ont adhéré au NHI après l’an 2000. Par conséquent, la contamination de l’utilisation d’autres médicaments antidiabétiques pour les utilisateurs et les non-utilisateurs de metformine au départ était inévitable pendant la longue période de suivi jusqu’au 31 décembre 2010. L’étude cas-témoins appariée d’Imfeld et al. comprenait 7086 cas incidents de maladie d’Alzheimer diagnostiqués entre 1998 et 2008 et un nombre comparable de témoins sans démence et appariés sur l’âge, le sexe, la pratique générale, le temps calendaire et les années d’antécédents dans la UK General Practice Research Database . En raison de la nature transversale de la conception cas-témoins, seuls les rapports de cotes ont pu être estimés et il n’a pas été possible d’exclure complètement le risque potentiel de biais lié à l’utilisateur prévalent, de biais lié au temps immortel et de confusion par indication dans cette étude, car ces aspects n’ont pas été bien abordés. L’étude singapourienne de Ng et al. montrant une amélioration de la fonction cognitive chez les utilisateurs de metformine et l’étude clinique australienne montrant un risque significativement plus élevé de démence associé à l’utilisation de metformine n’étaient pas des études basées sur la population. En outre, toutes deux portaient sur des échantillons de très petite taille et évaluaient la fonction cognitive plutôt que le risque de démence. Ces deux études pourraient certainement souffrir du risque potentiel de biais et de confusion généralement observé dans les grandes études pharmacoépidémiologiques.
Par rapport aux études précédentes, la présente étude a la force combinée d’inclure de grands échantillons d’utilisateurs de metformine et de patients atteints de démence, d’aborder la plupart des limites méthodologiques associées aux études pharmacoépidémiologiques et d’étudier l’effet potentiel de la dose-réponse dans un plan de suivi. L’étude a également le mérite d’utiliser une base de données nationale qui couvre >99% de la population. Par conséquent, les résultats peuvent être facilement généralisés à l’ensemble de la population. L’utilisation des dossiers médicaux a réduit de manière significative les biais potentiels liés à l’auto-déclaration. Le biais de détection dû aux différents statuts socio-économiques était moins probable car la participation aux coûts des médicaments est faible dans le NHI de Taïwan et peut toujours être supprimée pour les patients présentant certaines conditions, comme les ménages à faible revenu, les anciens combattants ou ceux qui reçoivent des renouvellements d’ordonnance pour une maladie chronique.
Les limites de l’étude peuvent inclure le manque de données biochimiques et le manque de données de mesure de certains facteurs de confusion comme les facteurs anthropométriques, le tabagisme, la consommation d’alcool, le mode de vie, l’état nutritionnel, les habitudes alimentaires, les antécédents familiaux et les paramètres génétiques (comme le génotype Apo E4). En outre, nous ne disposions pas des données sur les AGE pour les analyses.
En résumé, la présente étude soutient un effet bénéfique de la metformine sur la prévention de la démence chez les patients atteints de diabète de type 2. Les résultats justifient la conduite d’essais cliniques pour prouver un tel effet. Étant donné que la metformine est sûre et bon marché et qu’elle ne provoquerait pas d’hypoglycémie lorsqu’elle est utilisée en monothérapie, son utilité pour la prévention de la démence chez les patients diabétiques et non diabétiques mérite une étude approfondie.