DISCUSIÓN
Los hallazgos sugieren que el uso de metformina en pacientes con diabetes tipo 2 se asoció con un riesgo significativamente menor de demencia, especialmente cuando se había utilizado durante más de 2 años (Tabla 2). La reducción del riesgo mostró un patrón dosis-respuesta y fue consistente en los análisis de sensibilidad (Tabla 3). El menor riesgo de demencia asociado al uso de metformina no se vio afectado por el año de inscripción (Tabla 4).
Aunque los mecanismos de la reducción del riesgo de demencia asociada al uso de metformina no se han investigado completamente, algunas acciones biológicas de la metformina podrían explicar dicho efecto beneficioso. La metformina inhibe la gluconeogénesis en el hígado y reduce la glucosa en sangre mediante la activación de la vía de la quinasa hepática B1 (LKB1)/AMPK a través de la inhibición del complejo de la cadena respiratoria mitocondrial 1 . Los estudios sugieren que la activación de la vía dependiente de la AMPK en el cerebro ejerce efectos neuroprotectores . En los pacientes con demencia se observa una resistencia a la insulina con un deterioro de la señalización de la insulina y una disminución del metabolismo de la glucosa. La metformina mejora la resistencia a la insulina al aumentar la expresión del receptor de insulina y mejorar la actividad de la tirosina quinasa . Un ensayo piloto cruzado aleatorizado y controlado con placebo demostró que la metformina era medible en el líquido cefalorraquídeo con la mejora de la función cognitiva . El aumento de la inflamación y el estrés oxidativo son cambios fisiopatológicos característicos en el cerebro de los pacientes con demencia . Las pruebas sugieren que la metformina puede proteger el sistema cardíaco y vascular del estrés oxidativo y la inflamación a través de vías dependientes e independientes de la AMPK. En consonancia con estos hallazgos, los estudios en animales apoyaron que el tratamiento con metformina mejoró la función cognitiva en ratas con una reducción significativa de la inflamación y el estrés oxidativo en el cerebro . También se ha implicado la regulación de la vía de la rapamicina en los mamíferos (mTOR) como uno de los principales procesos patológicos que conducen a la enfermedad de Alzheimer. La metformina es bien conocida por su efecto inhibidor de mTOR a través de la activación de LKB1/AMPK. Aunque un primer estudio de laboratorio sugirió que la metformina aumentaba la biogénesis de amiloide-β en los tejidos neuronales, lo que podría ser potencialmente perjudicial para las células neuronales, este mismo estudio demostró que la metformina en combinación con la insulina reducía los niveles de amiloide-β . Estudios más recientes, por el contrario, sugirieron que la metformina era neuroprotectora contra la disfunción mitocondrial inducida por el amiloide-β en las células madre neuronales humanas a través de una vía dependiente de la AMPK y que la metformina aliviaba la apoptosis inducida por el amiloide-β a través de la supresión de la vía de la proteína c-Jun N-terminal quinasa/proteína quinasa activada por mitógenos en las neuronas del hipocampo en cultivo . Los AGE pueden ser responsables de la demencia en pacientes diabéticos con mal control glucémico. La metformina puede reducir la formación de AGE al mejorar el control glucémico y, además, se ha demostrado que la metformina puede ejercer un efecto de barrido sobre los AGE. La desregulación del metabolismo de los lípidos y la disbiosis de la microbiota intestinal también se han implicado como posibles vínculos entre la diabetes y la demencia. La metformina puede revertir la resistencia a la insulina, mejorar la señalización de la insulina y corregir el dismetabolismo de los lípidos. Estudios recientes también sugieren que la metformina puede cambiar la composición de la microbiota intestinal con un aumento de las especies de Akkermansia, lo que lleva a una mejora de la resistencia a la insulina y a una reducción de la inflamación de los tejidos . El estudio prospectivo sobre la diabetes en el Reino Unido apoyó que la metformina podría tener un efecto cardioprotector, lo que se traduciría en una reducción de los eventos ateroscleróticos en pacientes obesos con diabetes mellitus de tipo 2 . Se ha reconocido que la aterosclerosis desempeña un papel importante en el desarrollo de la demencia vascular. Por lo tanto, la metformina también puede reducir el riesgo de demencia a través de su acción antiaterogénica en el sistema vascular. En conjunto, la metformina puede ejercer su efecto beneficioso sobre la demencia a través de la protección vascular o la protección neuronal.
Es interesante que los pacientes en el primer tertil de uso de metformina a corto plazo mostraron un riesgo significativamente mayor de demencia en el análisis de cohortes emparejadas (Tabla 2). Dado que la obesidad es uno de los principales factores de riesgo asociados a un mayor riesgo de demencia y que la metformina está fuertemente indicada para los pacientes diabéticos con obesidad, el mayor riesgo en el primer tertil podría haber sido arrastrado desde los pacientes con obesidad que iniciaron el tratamiento con metformina por primera vez.
Los estudios farmacoepidemiológicos que evalúan los resultados clínicos relacionados con los medicamentos utilizando bases de datos administrativas pueden sufrir limitaciones metodológicas. Estas incluyen el sesgo del usuario prevalente, el sesgo del tiempo inmortal y la confusión por indicación. Básicamente, estas limitaciones potenciales se han abordado cuidadosamente en el presente estudio.
El problema del sesgo de usuario prevalente se ha evitado mediante la inclusión de pacientes con diabetes recién diagnosticada y nuevos usuarios de metformina. Los impactos potenciales resultantes del uso de otros fármacos antidiabéticos antes de que se iniciara la metformina también se evitaron al incluir sólo a pacientes que habían sido tratados con metformina como primer fármaco antidiabético en usuarios de siempre (Figura 1). Teniendo en cuenta que la exclusión de estos pacientes podría introducir otro sesgo de selección, los análisis secundarios se realizaron sin excluir a estos pacientes. La razón de riesgo global para la cohorte no emparejada fue de 0,508 (0,471-0,549), y las razones de riesgo para los respectivos terciles de duración acumulada del tratamiento con metformina fueron de 0,894 (0,823-0,971), 0,511 (0,470-0,556) y 0,261 (0,239-0,285). En la cohorte emparejada, el cociente de riesgo global fue de 0,661 (0,590-0,742) y los cocientes de riesgo para los respectivos terciles fueron de 1,210 (1,037-1,411), 0,717 (0,610-0,842) y 0,312 (0,254-0,385). Por lo tanto, los resultados del estudio fueron robustos y no se verían afectados por la inclusión o exclusión de estos pacientes.
La asignación inadecuada del estado de tratamiento y del tiempo de seguimiento puede introducir un sesgo de tiempo inmortal al incluir el llamado tiempo inmortal (el período de seguimiento durante el cual el resultado no puede ocurrir) en el cálculo del período de seguimiento . En el presente estudio, es poco probable que se incluya el diagnóstico ambiguo de diabetes al inscribir sólo a aquellos a los que se les habían prescrito fármacos antidiabéticos durante 2 o más veces (Figura 1). También es menos probable que se clasifique erróneamente el estado del tratamiento porque el NHI es un sistema de asistencia sanitaria universal en Taiwán y toda la información de prescripción se conservó durante todo el período desde la implementación del NHI. Por lo tanto, el enfoque utilizado en el presente estudio ha evitado el diagnóstico erróneo de la diabetes y la clasificación errónea del estado del tratamiento.
Además, la exclusión de los pacientes con un período de seguimiento de <180 días (Figura 1) ha evitado la asignación inadecuada del tiempo de seguimiento durante el período inicial de «tiempo inmortal». En realidad, el tiempo inmortal entre el diagnóstico de diabetes y el inicio del uso de fármacos antidiabéticos no se calculó en los años-persona de seguimiento. Lévesque et al. señalaron otra fuente potencial de tiempo inmortal que puede introducirse durante el periodo de espera entre la prescripción y la dispensación de medicamentos cuando los pacientes son dados de alta del hospital. Cabe señalar que esto no ocurriría en el presente estudio porque todos los pacientes se inscribieron desde las consultas externas. Incluso si los pacientes fueran reclutados en los hospitales, tampoco se produciría este tiempo inmortal en Taiwán porque todos los medicamentos de alta pueden obtenerse directamente de los hospitales cuando los pacientes son dados de alta.
Es conveniente señalar que el tiempo inmortal podría introducirse cuando la duración acumulada aumentara porque los pacientes deberían haber vivido lo suficiente sin desarrollar demencia hasta el momento de la duración acumulada. Lévesque et al. señalaron que existe una «relación directa entre el periodo inmortal y la magnitud del sesgo» . Por lo tanto, la magnitud de los cocientes de riesgo en el segundo y tercer tertil (Tabla 2) debe interpretarse con más cautela y el efecto dosis-respuesta no pudo aclararse completamente en el presente estudio.
Los factores de confusión por indicación pudieron reducirse en gran medida al demostrar los efectos beneficiosos de la metformina tanto en la cohorte original no emparejada como en la cohorte emparejada con PS (Tabla 2), al modelar con regresión de Cox incorporada con IPTW (Tabla 2), y al mostrar una falta de potenciales factores de confusión residuales al calcular las diferencias estandarizadas y ninguna de las covariables tuvo un valor >10% en la cohorte emparejada (Tabla 1).
Los tamaños de muestra pequeños, el sesgo del usuario prevalente, el sesgo del tiempo inmortal, la confusión por indicación, la falta de análisis dosis-respuesta y el grupo de control inadecuado pueden verse en estudios anteriores. Por ejemplo, el estudio de Hsu et al. comparó el riesgo de demencia en subgrupos de pacientes diabéticos con el uso de sulfonilureas solamente, metformina solamente y sulfonilurea más metformina con un grupo de pacientes diabéticos sin el uso de ningún fármaco antidiabético podría haber incluido un grupo de control inadecuado sin el uso de ningún fármaco antidiabético. Además, el sesgo del usuario prevalente y el sesgo del tiempo inmortal no se abordaron bien. El estudio de Cheng et al. incluyó un número muy reducido de pacientes con diabetes de nueva aparición que habían utilizado únicamente metformina (n=1033), sulfonilureas (n=796) o TZD (n=28) y comparó a los usuarios de sulfonilureas o TZD con los de metformina. Este estudio tiene las limitaciones del pequeño tamaño de la muestra, la falta de análisis dosis-respuesta y el riesgo potencial de sesgo de tiempo inmortal y de confusión por indicación. Kuan et al. incluyeron a pacientes con diabetes de nueva aparición identificados a partir de la cohorte de la base de datos LHID2000 publicada por la Oficina de NHI y definieron a los usuarios de metformina como cualquier uso de al menos 90 días (n=4651) y a los no usuarios como los que nunca usaron metformina (n=4651) durante el año de referencia de 2000 . La base de datos LHID2000 estaba formada por una cohorte de 1 millón de asegurados que se incorporaron al NHI en el año 2000 y no incluye a nadie que haya nacido o se haya incorporado al NHI después del año 2000. Por lo tanto, la contaminación del uso de otros medicamentos antidiabéticos para los usuarios y no usuarios de metformina en la línea de base fue inevitable durante el largo período de seguimiento hasta el 31 de diciembre de 2010. El estudio de casos y controles emparejados de Imfeld et al. incluyó 7086 casos incidentes de enfermedad de Alzheimer diagnosticados entre 1998 y 2008 y un número comparable de controles sin demencia y emparejados en cuanto a edad, sexo, práctica general, tiempo de calendario y años de historia en la Base de Datos de Investigación de la Práctica General del Reino Unido . Debido a la naturaleza transversal del diseño de casos y controles, sólo se pudieron estimar las odds ratios, y no fue posible excluir por completo el riesgo potencial de sesgo de usuario prevalente, el sesgo de tiempo inmortal y la confusión por indicación en este estudio, ya que éstos no habían sido bien abordados. El estudio de Singapur de Ng et al. que mostraba una mejora de la función cognitiva en los usuarios de metformina y el estudio clínico australiano que mostraba un riesgo significativamente mayor de demencia asociado al uso de metformina no eran estudios de base poblacional. Además, ambos incluyeron tamaños de muestra muy pequeños y evaluaron la función cognitiva en lugar del riesgo de demencia. Sin duda, ambos podrían sufrir el riesgo potencial de sesgo y confusión que se observa habitualmente en los grandes estudios farmacoepidemiológicos.
En comparación con los estudios anteriores, el presente estudio tiene la fortaleza combinada de incluir grandes muestras de usuarios de metformina y pacientes con demencia, abordar la mayoría de las limitaciones metodológicas asociadas a los estudios farmacoepidemiológicos e investigar el efecto potencial de la dosis-respuesta en un diseño de seguimiento. El estudio tiene el mérito adicional de utilizar una base de datos a nivel nacional que cubre >99% de la población. Por lo tanto, los resultados pueden generalizarse fácilmente a toda la población. El uso de las historias clínicas redujo significativamente los posibles sesgos relacionados con los autoinformes. El sesgo de detección debido al diferente estatus socioeconómico fue menos probable porque el coste compartido de los medicamentos es bajo en el NHI de Taiwán y que siempre puede ser eximido en los pacientes con ciertas condiciones como los hogares de bajos ingresos, los veteranos o los que reciben reposiciones de recetas para enfermedades crónicas.
Las limitaciones del estudio pueden incluir la falta de datos bioquímicos y la falta de datos de medición de algunos factores de confusión como los factores antropométricos, el tabaquismo, el consumo de alcohol, el estilo de vida, el estado nutricional, el patrón dietético, los antecedentes familiares y los parámetros genéticos (como el genotipo Apo E4). Además, no disponíamos de los datos de los AGE para los análisis.
En resumen, el presente estudio apoya un efecto beneficioso de la metformina en la prevención de la demencia en pacientes con diabetes tipo 2. Los hallazgos justifican la realización de ensayos clínicos para probar dicho efecto. Dado que la metformina es segura y barata y no causaría hipoglucemia cuando se utiliza como monoterapia, su utilidad para la prevención de la demencia tanto en los pacientes diabéticos como en los no diabéticos merece una investigación en profundidad.