KESKUSTELU
Tulokset viittaavat siihen, että tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla metformiinin käyttöön liittyi merkitsevästi alhaisempi dementiariski erityisesti silloin, kun metformiinia oli käytetty yli kaksi vuotta (taulukko 2). Riskin pieneneminen osoitti annos-vastesuhdemallia ja oli johdonmukainen herkkyysanalyyseissä (taulukko 3). Metformiinin käyttöön liittyvään pienempään dementiariskiin ei vaikuttanut ilmoittautumisvuosi (taulukko 4).
Vaikka metformiinin käyttöön liittyvän pienemmän dementiariskin mekanismeja ei ole täysin tutkittu, jotkin metformiinin biologiset vaikutukset voisivat selittää tällaisen edullisen vaikutuksen. Metformiini estää glukoneogeneesiä maksassa ja alentaa verensokeria aktivoimalla maksakinaasi B1 (LKB1)/AMPK-reittiä estämällä mitokondrioiden hengitysketjukompleksia 1 . Tutkimusten mukaan AMPK-riippuvaisen reitin aktivoinnilla aivoissa on neuroprotektiivisia vaikutuksia . Dementiapotilailla havaitaan insuliiniresistenssiä, johon liittyy heikentynyt insuliinisignalointi ja heikentynyt glukoosiaineenvaihdunta . Metformiini parantaa insuliiniresistenssiä lisäämällä insuliinireseptorin ilmentymistä ja parantamalla tyrosiinikinaasiaktiivisuutta . Satunnaistettu plasebokontrolloitu ristikkäistutkimus osoitti, että metformiini oli mitattavissa aivo-selkäydinnesteestä ja että kognitiiviset toiminnot paranivat . Lisääntynyt tulehdus ja oksidatiivinen stressi ovat tyypillisiä patofysiologisia muutoksia dementiapotilaiden aivoissa . Näyttö viittaa siihen, että metformiini voi suojata sydän- ja verisuonijärjestelmää hapetusstressiltä ja tulehdukselta AMPK-riippuvaisten ja -riippumattomien reittien kautta . Tällaisten havaintojen mukaisesti eläinkokeet tukivat sitä, että metformiinihoito paransi kognitiivisia toimintoja rotilla vähentäen merkittävästi tulehdusta ja oksidatiivista stressiä aivoissa . Nisäkkäiden rapamysiinin (mTOR) -reitin (mammalian target of rapamycin) esiarvostuksen on myös todettu olevan merkittävä patologinen prosessi, joka johtaa Alzheimerin tautiin . Metformiini tunnetaan hyvin sen mTOR:ia estävästä vaikutuksesta LKB1/AMPK:n aktivoinnin kautta . Vaikka eräässä varhaisessa laboratoriotutkimuksessa esitettiin, että metformiini lisäsi amyloidi-β:n biogeneesiä hermosoluissa, mikä saattaa olla mahdollisesti haitallista hermosoluille, sama tutkimus osoitti, että metformiini yhdessä insuliinin kanssa vähensi amyloidi-β:n määrää . Uudemmissa tutkimuksissa sitä vastoin ehdotettiin, että metformiini oli neuroprotektiivinen amyloidi-β:n aiheuttamaa mitokondrioiden toimintahäiriötä vastaan ihmisen hermosolujen kantasoluissa AMPK-riippuvaisen reitin kautta ja että metformiini lievitti amyloidi-β:n aiheuttamaa apoptoosia tukahduttamalla c-Junin N-terminaalisia proteiinikinaaseja/mitogeeniaktivoitujen proteiinien kinaasien reittiä viljelmien hippokampuksen neuroneissa . AGE:t voivat olla vastuussa dementiasta diabetesta sairastavilla potilailla, joilla on huono glykeeminen kontrolli . Metformiini voi vähentää AGE:iden muodostumista parantamalla glykeemistä kontrollia, ja lisäksi on osoitettu, että metformiinilla voi olla AGE:iden puhdistusvaikutus . Myös rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä ja suolistomikrobiston dysbioosia on pidetty mahdollisina diabeteksen ja dementian välisinä yhteyksinä. Metformiini voi kumota insuliiniresistenssin, parantaa insuliinin signalointia ja korjata rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä . Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat myös siihen, että metformiini voi muuttaa suolistomikrobiston koostumusta siten, että Akkermansia-lajit lisääntyvät, mikä johtaa insuliiniresistenssin paranemiseen ja kudostulehduksen vähenemiseen . Yhdistyneen kuningaskunnan prospektiivinen diabetestutkimus (United Kingdom Prospective Diabetes Study) tuki sitä, että metformiinilla saattaa olla kardioprotektiivinen vaikutus, joka vähentää ateroskleroottisia tapahtumia lihavilla potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes mellitus . On hyvin tiedossa, että ateroskleroosilla on tärkeä rooli verisuoniperäisen dementian kehittymisessä. Näin ollen metformiini saattaa myös vähentää dementian riskiä sen verisuonijärjestelmään kohdistuvan aterogeneesiä ehkäisevän vaikutuksen kautta. Kaiken kaikkiaan metformiini voi vaikuttaa suotuisasti dementiaan joko verisuonten tai hermosolujen suojelun kautta.
On mielenkiintoista, että metformiinin lyhytaikaisen käytön ensimmäiseen tertiiliin kuuluvilla potilailla oli huomattavasti suurempi dementiariski sovitetun kohortin analyysissä (taulukko 2). Koska lihavuus on yksi tärkeimmistä riskitekijöistä, jotka liittyvät lisääntyneeseen dementiariskiin, ja metformiini on vahvasti indikoitu lihaville diabetespotilaille , suurentunut riski ensimmäisessä tertiilissä on saattanut siirtyä niistä lihavista potilaista, joille metformiinihoito aloitettiin ensimmäisen kerran.
Farmakoepidemiologiset tutkimukset, joissa arvioidaan lääkkeisiin liittyviä kliinisiä lopputuloksia hallinnollisten tietokantojen avulla, voivat kärsiä metodologisista rajoituksista. Näihin kuuluvat prevalent user bias, immortal time bias ja indikaation aiheuttama sekoittuminen. Periaatteessa nämä mahdolliset rajoitukset on otettu huolellisesti huomioon tässä tutkimuksessa.
Valitsevan käyttäjän harhaa koskeva ongelma on vältetty ottamalla mukaan potilaita, joilla oli juuri diagnosoitu diabetes, ja uusia metformiinin käyttäjiä. Myös muiden diabeteslääkkeiden käytöstä ennen metformiinin käytön aloittamista aiheutuneet mahdolliset vaikutukset vältettiin ottamalla mukaan vain potilaat, joita oli hoidettu metformiinilla ensimmäisenä diabeteslääkkeenä koskaan käyttäneiden joukossa (kuva 1). Koska otettiin huomioon, että näiden potilaiden poissulkeminen saattaisi lisätä valinnan harhaa, toissijaiset analyysit tehtiin jättämättä näitä potilaita pois. Yhteensovittamattoman kohortin kokonaisvaarasuhde oli 0,508 (0,471-0,549), ja metformiinihoidon kumulatiivisen keston tritiilien vaarasuhteet olivat 0,894 (0,823-0,971), 0,511 (0,470-0,556) ja 0,261 (0,239-0,285). Sovitetun kohortin kokonaisvaarasuhde oli 0,661 (0,590-0,742) ja vastaavien tritiilien vaarasuhteet olivat 1,210 (1,037-1,411), 0,717 (0,610-0,842) ja 0,312 (0,254-0,385). Näin ollen tutkimuksen tulokset olivat vankkoja, eikä näiden potilaiden mukaan ottaminen tai pois jättäminen vaikuttaisi niihin.
Hoitotilanteen ja seuranta-ajan epätarkoituksenmukainen määrittäminen voi aiheuttaa kuolemattomuusharhaa, kun seuranta-aikaa laskettaessa otetaan huomioon niin sanottu kuolematon aika (seuranta-aika, jonka aikana lopputulosta ei voi tapahtua) . Tässä tutkimuksessa on epätodennäköistä sisällyttää epäselvä diabeteksen diagnoosi ottamalla mukaan vain ne, joille oli määrätty diabeteslääkkeitä 2 tai useamman kerran (kuva 1). Hoidon tila oli myös vähemmän todennäköisesti väärin luokiteltu, koska NHI on Taiwanissa yleinen terveydenhuoltojärjestelmä ja kaikki lääkemääräyksiä koskevat tiedot säilytettiin koko ajan NHI:n käyttöönotosta lähtien. Näin ollen tässä tutkimuksessa käytetyllä lähestymistavalla on vältetty diabeteksen virheellinen diagnosointi ja hoitotilanteen virheellinen luokittelu.
Lisäksi jättämällä pois potilaat, joiden seuranta-aika oli <180 päivää (kuvio 1), on vältetty seuranta-ajan epätarkoituksenmukainen määrittäminen alkuvaiheen ”kuolemattoman ajan” aikana. Diabeteksen diagnoosin ja diabeteslääkkeiden käytön aloittamisen välistä kuolematonta aikaa ei itse asiassa laskettu seurantahenkilötyövuosiin. Lévesque ym. huomauttivat toisesta mahdollisesta kuolemattoman ajan lähteestä, joka voi syntyä lääkkeiden määräämisen ja jakamisen välisen odotusaikana, kun potilaat kotiutetaan sairaalasta. On syytä huomata, että tässä tutkimuksessa näin ei tapahdu, koska kaikki potilaat otettiin mukaan poliklinikoilta. Vaikka potilaat olisi kirjattu sairaaloista, tätä kuolemattomuusaikaa ei myöskään esiintyisi Taiwanissa, koska kaikki kotiutuslääkkeet voidaan hankkia suoraan sairaaloista, kun potilaat kotiutetaan.
On syytä huomauttaa, että kuolemattomuusaika saattaisi syntyä kumulatiivisen keston kasvaessa, koska potilaiden olisi pitänyt elää riittävän kauan ilman dementian kehittymistä kumulatiivisen keston ajankohtaan asti. Lévesque et al. huomauttivat, että kuolemattomuusajan ja harhan suuruuden välillä on ”suora yhteys”. Siksi vaarasuhteiden suuruutta toisessa ja kolmannessa tiilissä (taulukko 2) olisi tulkittava varovaisemmin, eikä annos-vastesuhdevaikutusta voitu täysin selvittää tässä tutkimuksessa.
Indikaation aiheuttamaa sekoittumista voitiin vähentää huomattavasti osoittamalla metformiinin suotuisat vaikutukset sekä sovittamattomassa alkuperäiskohortissa että PS-sovitetussa kohortissa (taulukko 2), mallintamalla IPTW:llä sisällytetyllä Cox-regressiolla (taulukko 2) ja osoittamalla mahdollisen jäännössekoittumisen puuttuminen laskemalla vakioidut erot eikä yhdelläkään kovariaattorilla ollut arvoa >10 % sovitetussa kohortissa (taulukko 1).
Pienet otoskoot, vallitsevan käyttäjän harha, kuolemattomaan aikaan liittyvä harha, indikaation aiheuttama sekoittuminen, annos-vaste-analyysin puuttuminen ja riittämätön kontrolliryhmä ovat nähtävissä aiemmissa tutkimuksissa. Esimerkiksi Hsu ym. tutkimuksessa, jossa verrattiin dementian riskiä pelkkiä sulfonyyliureoita, pelkkää metformiinia ja sulfonyyliureaa sekä metformiinia käyttävien diabetespotilaiden alaryhmissä ryhmään, joka koostui diabetespotilaista, jotka eivät koskaan käyttäneet mitään diabeteslääkkeitä, saattoi olla mukana sopimaton kontrolliryhmä, joka ei käyttänyt mitään diabeteslääkkeitä. Lisäksi prevalent user bias ja immortal time bias -virheitä ei otettu hyvin huomioon. Chengin ym. tutkimuksessa oli mukana hyvin pieni määrä uusia diabetespotilaita, jotka olivat käyttäneet pelkästään metformiinia (n=1033), sulfonyyliureoita (n=796) tai TZD-lääkkeitä (n=28), ja siinä verrattiin sulfonyyliureoiden tai TZD-lääkkeiden käyttäjiä metformiinin käyttäjiin. Tämän tutkimuksen rajoituksina ovat pieni otoskoko, annos-vastesuhdeanalyysin puuttuminen ja mahdollinen riski kuolemattomaan aikaan perustuvasta harhasta ja käyttöaiheen aiheuttamasta sekaannuksesta. Kuan ym. ottivat mukaan uudet diabetesta sairastavat potilaat, jotka tunnistettiin NHI:n (Bureau of NHI) julkaiseman LHID2000-tietokannan kohortista, ja määrittelivät metformiinin käyttäjiksi kaikki vähintään 90 päivää kestäneet käytöt (n=4651) ja ei-käyttäjiksi kaikki vähintään 90 päivää kestäneet käytöt (n=4651) ja ei-käyttäjiksi kaikki ne, jotka eivät koskaan käyttäneet metformiinia (n=4651) lähtötilanteen vuoden 2000 aikana. LHID2000-tietokanta muodostettiin yhden miljoonan vakuutetun kohortista, joka liittyi NHI-järjestelmään vuonna 2000, eikä se sisällä vuoden 2000 jälkeen syntyneitä tai NHI-järjestelmään liittyneitä henkilöitä. Näin ollen metformiinin käyttäjien ja ei-käyttäjien muiden diabeteslääkkeiden käytön kontaminaatiota lähtötilanteessa ei voitu välttää pitkän seurantajakson aikana 31. joulukuuta 2010 asti. Imfeldin ym. sovitettuun tapaus-verrokkitutkimukseen sisältyi 7086 vuosina 1998-2008 diagnosoitua Alzheimerin tautitapausta ja vastaava määrä kontrolleja, joilla ei ollut dementiaa ja jotka oli sovitettu yhteen iän, sukupuolen, yleislääkärin vastaanoton, kalenteriajan ja historian vuosien perusteella Yhdistyneen kuningaskunnan General Practice Research Database -tietokannassa . Tapaus-verrokkirakenteen poikkileikkausluonteen vuoksi voitiin arvioida vain kertoimien suhdelukuja, eikä tässä tutkimuksessa voitu täysin sulkea pois prevalent user biasin, immortal time biasin ja indikaatioiden aiheuttaman sekaannuksen mahdollista riskiä, koska niitä ei ollut käsitelty hyvin. Ng ym. singaporelainen tutkimus, joka osoitti kognitiivisten toimintojen parantuneen metformiinin käyttäjillä, ja australialainen kliininen tutkimus, joka osoitti metformiinin käyttöön liittyvän merkittävästi suuremman dementiariskin, eivät olleet väestöpohjaisia tutkimuksia. Lisäksi molemmissa tutkimuksissa otoskoko oli hyvin pieni, ja niissä arvioitiin pikemminkin kognitiivisia toimintoja kuin dementiariskiä. Molemmat saattavat varmasti kärsiä suurissa farmakoepidemiologisissa tutkimuksissa yleisesti havaittavasta mahdollisesta harhan ja sekoittumisen riskistä.
Tämän tutkimuksen yhdistetty vahvuus aiempiin tutkimuksiin verrattuna on se, että siinä on mukana suuria otoksia metformiinin käyttäjiä ja dementiapotilaita, siinä on puututtu useimpiin farmakoepidemiologisiin tutkimuksiin liittyviin metodologisiin rajoitteisiin ja siinä on selvitetty annos-vastesuhteen potentiaalista vaikutusta seurantamalliin. Tutkimuksen lisäetuna on se, että siinä käytettiin valtakunnallista tietokantaa, joka kattaa >99 prosenttia väestöstä. Näin ollen tulokset voidaan helposti yleistää koskemaan koko väestöä. Sairauskertomusten käyttö vähensi merkittävästi itseraportointiin liittyviä mahdollisia harhoja. Erilaisesta sosioekonomisesta asemasta johtuva havaintoharha oli epätodennäköisempi, koska lääkekustannusten jakaminen on Taiwanin NHI-järjestelmässä vähäistä ja siitä voidaan aina luopua potilailla, joilla on tietyt edellytykset, kuten pienituloiset kotitaloudet, veteraanit tai jotka saavat reseptin uusintatäydennyksiä krooniseen sairauteen.
Tutkimuksen rajoitteisiin voivat kuulua biokemiallisten tietojen puute ja mittaustietojen puute joistakin sekoittavista tekijöistä, kuten antropometrisistä tekijöistä, tupakoinnista, alkoholin juomisesta, elintavoista, ravitsemustilasta, ruokavaliomalleista, suvun anamneesista ja geneettisistä parametreista (kuten Apo E4:n perimän tyyppi). Lisäksi meillä ei ollut AGE-tietoja analyysejä varten.
Yhteenvetona voidaan todeta, että tämä tutkimus tukee metformiinin suotuisaa vaikutusta dementian ehkäisyyn tyypin 2 diabetespotilailla. Tulokset antavat perusteet kliinisten tutkimusten suorittamiselle tällaisen vaikutuksen osoittamiseksi. Kun otetaan huomioon, että metformiini on turvallinen ja halpa eikä aiheuttaisi monoterapiana käytettynä hypoglykemiaa, sen hyödyllisyys dementian ehkäisyssä sekä diabetespotilailla että muilla kuin diabeetikoilla on perusteellisen tutkimuksen arvoinen.