DISCUSSION
Fyndet tyder på att metforminanvändning hos patienter med typ 2-diabetes var förknippat med en signifikant lägre risk för demens, särskilt när metformin hade använts i mer än två år (tabell 2). Riskminskningen visade ett dos-responsmönster och var konsekvent i känslighetsanalyser (tabell 3). Den lägre risken för demens i samband med metforminanvändning påverkades inte av inskrivningsåret (tabell 4).
Men även om mekanismerna för den minskade risken för demens i samband med metforminanvändning inte har undersökts till fullo skulle vissa biologiska verkningar av metformin kunna förklara en sådan gynnsam effekt. Metformin hämmar glukoneogenesen i levern och sänker blodglukos genom att aktivera leverkinas B1 (LKB1)/AMPK-vägen genom att hämma det mitokondriella respiratoriska kedjekomplexet 1 . Studier tyder på att aktivering av den AMPK-beroende vägen i hjärnan utövar neuroprotektiva effekter . Insulinresistens med försämrad insulinsignalering och minskad glukosmetabolism observeras hos patienter med demens . Metformin förbättrar insulinresistens genom att öka insulinreceptoruttrycket och förbättra tyrosinkinasaktiviteten . En randomiserad, placebokontrollerad pilotstudie visade att metformin var mätbart i cerebrospinalvätskan med förbättring av den kognitiva funktionen . Ökad inflammation och oxidativ stress är karakteristiska patofysiologiska förändringar i hjärnan hos patienter med demens . Det finns belägg för att metformin kan skydda hjärt- och kärlsystemet från oxidativ stress och inflammation via AMPK-beroende och -oberoende vägar . I linje med dessa resultat stödde djurstudier att behandling med metformin förbättrade den kognitiva funktionen hos råttor med en betydande minskning av inflammation och oxidativ stress i hjärnan . Uppreglering av mTOR-systemet (mammalian target of rapamycin) har också pekats ut som en viktig patologisk process som leder till Alzheimers sjukdom . Metformin är välkänt för sin hämmande effekt på mTOR via aktivering av LKB1/AMPK . Även om en tidig laboratoriestudie antydde att metformin ökade biogenesen av amyloid-β i neuronala vävnader, vilket kan vara potentiellt skadligt för neuronala celler, visade samma studie att metformin i kombination med insulin minskade amyloid-β-nivåerna . Nyare studier tyder tvärtom på att metformin var neuroprotektivt mot amyloid-β-inducerad mitokondriell dysfunktion i humana neuronala stamceller via en AMPK-beroende väg och att metformin lindrade den apoptos som inducerades av amyloid-β genom att undertrycka c-Jun N-terminala proteinkinaser/mitogenaktiverad proteinkinas-vägen i hippocampala neuroner i odling . AGEs kan vara ansvariga för demens hos diabetespatienter med dålig glykemisk kontroll . Metformin kan minska bildningen av AGE genom att förbättra den glykemiska kontrollen och dessutom har det visats att metformin kan ha en renande effekt på AGE . Dysreglering av lipidmetabolismen och dysbios i tarmmikrobiotan har också pekats ut som potentiella kopplingar mellan diabetes och demens. Metformin kan vända insulinresistens, förbättra insulinsignalering och korrigera lipiddysmetabolism . Nya studier tyder också på att metformin kan förändra sammansättningen av tarmmikrobiota med en ökning av Akkermansia-arter, vilket leder till förbättrad insulinresistens och minskad vävnadsinflammation . United Kingdom Prospective Diabetes Study stödde att metformin kan ha en kardioprotektiv effekt som leder till minskade aterosklerotiska händelser hos överviktiga patienter med typ 2-diabetes mellitus . Det är välkänt att ateroskleros spelar en viktig roll i utvecklingen av vaskulär demens. Därför kan metformin också minska risken för demens genom sin anti-aterogena verkan på det vaskulära systemet. Sammantaget kan metformin utöva sin positiva effekt på demens via antingen kärlskydd eller neuronalt skydd.
Det är intressant att patienter i den första tertilen av kortvarig metforminanvändning uppvisade en signifikant högre risk för demens i den matchade kohortanalysen (tabell 2). Eftersom fetma är en av de viktigaste riskfaktorerna som förknippas med en ökad risk för demens och metformin är starkt indicerat för diabetespatienter med fetma , kan den ökade risken i den första tertilen ha överförts från patienter med fetma som först inleddes med metforminbehandling.
Farmakoepidemiologiska studier som utvärderar kliniska utfall relaterade till läkemedel med hjälp av administrativa databaser kan lida av metodologiska begränsningar. Dessa inkluderar prevalent användarbias, bias av odödlig tid och förväxling av indikation. I grund och botten har dessa potentiella begränsningar behandlats noggrant i denna studie.
Problemet med prevalent användarbias har undvikits genom att rekrytera patienter med nydiagnostiserad diabetes och nya användare av metformin. De potentiella effekterna till följd av användningen av andra antidiabetiska läkemedel innan metformin påbörjades har också undvikits genom att endast inkludera patienter som hade behandlats med metformin som det första antidiabetiska läkemedlet hos någonsin användare (figur 1). Med tanke på att uteslutning av dessa patienter skulle kunna leda till ytterligare en selektionsbias, genomfördes sekundära analyser utan att utesluta dessa patienter. Det totala riskförhållandet för den icke-matchade kohorten var 0,508 (0,471-0,549), och riskförhållandena för respektive tertiler av kumulativ varaktighet av metforminbehandling var 0,894 (0,823-0,971), 0,511 (0,470-0,556) och 0,261 (0,239-0,285). För den matchade kohorten var det totala riskförhållandet 0,661 (0,590-0,742) och riskförhållandena för respektive tertiler var 1,210 (1,037-1,411), 0,717 (0,610-0,842) och 0,312 (0,254-0,385). Därför var studiens resultat robusta och skulle inte påverkas av att dessa patienter inkluderades eller exkluderades.
Olämplig tilldelning av behandlingsstatus och uppföljningstid kan introducera bias av odödlig tid genom att inkludera den så kallade odödliga tiden (uppföljningsperioden under vilken utfallet inte kan inträffa) i beräkningen av uppföljningsperioden . I den aktuella studien är det osannolikt att inkludera tvetydiga diabetesdiagnoser genom att endast de som hade fått antidiabetesläkemedel utskrivna 2 eller fler gånger (figur 1). Det var också mindre troligt att behandlingsstatusen felklassificerades eftersom NHI är ett universellt hälsovårdssystem i Taiwan och all receptinformation sparades under hela perioden sedan NHI infördes. Därför har tillvägagångssättet i den aktuella studien undvikit feldiagnostisering av diabetes och felklassificering av behandlingsstatus.
För övrigt har uteslutningen av patienter med en uppföljningsperiod på <180 dagar (figur 1) undvikit olämplig tilldelning av uppföljningstid under den inledande perioden av ”odödlig tid”. Den odödliga tiden mellan diabetesdiagnosen och början av användningen av antidiabetiska läkemedel beräknades faktiskt inte i uppföljningspersonåren. Lévesque et al. pekade på en annan potentiell källa till odödlig tid som kan införas under väntetiden mellan förskrivning och utdelning av läkemedel när patienter skrivs ut från sjukhuset. Det är värt att notera att detta inte skulle inträffa i den aktuella studien eftersom alla patienter rekryterades från öppenvården. Även om patienterna hade registrerats från sjukhusen skulle denna odödliga tid inte heller inträffa i Taiwan eftersom alla utskrivningsläkemedel kan erhållas direkt från sjukhusen när patienterna skrivs ut.
Det är värt att påpeka att odödlig tid skulle kunna introduceras när den kumulativa varaktigheten ökar eftersom patienterna borde ha levt tillräckligt länge utan att utveckla demens fram till den tidpunkt då den kumulativa varaktigheten uppnås. Lévesque et al. påpekade att det finns ett ”direkt samband mellan den odödliga tiden och omfattningen av bias” . Därför bör storleken på riskförhållandena i den andra och tredje tertilerna (tabell 2) tolkas mer försiktigt och dos-responseffekten kunde inte helt klargöras i den aktuella studien.
Förvirring på grund av indikation kunde minskas avsevärt genom att visa på de positiva effekterna av metformin i både den icke-matchade ursprungliga kohorten och den PS-matchade kohorten (tabell 2), genom modellering med Cox-regression införlivad med IPTW (tabell 2) och genom att visa på avsaknad av potentiell kvarstående förvirring genom att beräkna de standardiserade skillnaderna, och ingen av kovariaterna hade ett värde >10 % i den matchade kohorten (tabell 1).
Små urvalsstorlekar, prevalent user bias, immortal time bias, confounding av indikation, avsaknad av dos-responsanalys och otillräcklig kontrollgrupp kan ses i tidigare studier. Till exempel jämförde studien av Hsu et al. risken för demens i undergrupper av diabetespatienter med användning av enbart sulfonureider, enbart metformin och sulfonureider plus metformin med en grupp diabetespatienter som aldrig använde några antidiabetiska läkemedel, vilket kan ha inkluderat en olämplig kontrollgrupp utan användning av antidiabetiska läkemedel. Vidare har man inte heller tagit hänsyn till bias i fråga om prevalenta användare och bias i fråga om odödlig tid. I studien av Cheng et al. ingick ett mycket litet antal nytillkomna diabetespatienter som enbart hade använt metformin (n=1033), sulfonureider (n=796) eller TZD:er (n=28) och jämförde användare av sulfonureider eller TZD:er med metforminanvändare. Denna studie har begränsningar i form av små urvalsstorlekar, avsaknad av dos-responsanalys och potentiell risk för bias av odödlig tid och förväxling av indikation. Kuan et al. inkluderade nytillkomna diabetespatienter som identifierades från kohorten i LHID2000-databasen som släpptes av NHI-byrån och definierade användare av metformin som någon användning i minst 90 dagar (n=4651) och icke-användare som aldrig använt metformin (n=4651) under baslinjeåret 2000 . LHID2000-databasen bildades av en kohort med 1 miljon försäkrade som anslöt sig till NHI år 2000 och omfattar inte personer som föddes eller anslöt sig till NHI efter år 2000. Därför var kontaminering av användningen av andra antidiabetiska läkemedel för användare och icke-användare av metformin vid baslinjen oundviklig under den långa uppföljningsperioden fram till den 31 december 2010. Den matchade fall-kontrollstudien av Imfeld et al. omfattade 7086 fall av Alzheimers sjukdom som diagnostiserades mellan 1998 och 2008 och ett jämförbart antal kontroller utan demenssjukdom som matchades med avseende på ålder, kön, allmänpraktik, kalendertid och år i anamnesen i UK General Practice Research Database . På grund av den tvärsnittliga karaktären hos fall-kontrolldesignen kunde endast oddskvoter uppskattas, och det var inte möjligt att helt utesluta den potentiella risken för prevalent användarbias, immortal time bias och confounding av indikation i denna studie eftersom dessa inte hade behandlats på ett bra sätt. Den singaporianska studien av Ng et al. som visade en förbättring av de kognitiva funktionerna hos användare av metformin och den australiensiska kliniska studien som visade en betydligt högre risk för demens i samband med metforminanvändning var inte befolkningsbaserade studier. Dessutom omfattade båda studierna mycket små urvalsstorlekar och utvärderade kognitiv funktion snarare än demensrisk. Båda kan säkerligen drabbas av den potentiella risken för bias och förväxling som vanligtvis ses i stora farmakoepidemiologiska studier.
Vid jämförelse med tidigare studier har den här studien en kombinerad styrka genom att inkludera stora urval av metforminanvändare och patienter med demens, ta itu med de flesta av de metodologiska begränsningar som är förknippade med farmakoepidemiologiska studier och undersöka den potentiella effekten av dosrespons i en uppföljningsdesign. Studien har ytterligare fördelar genom att använda en rikstäckande databas som täcker >99 % av befolkningen. Därför kan resultaten lätt generaliseras till hela befolkningen. Användningen av medicinska journaler minskade avsevärt de potentiella biaserna i samband med självrapportering. Upptäcktsbias på grund av olika socioekonomisk status var mindre sannolik eftersom läkemedelskostnadsdelningen är låg i Taiwans NHI och som alltid kan avskaffas hos patienter med vissa villkor som hushåll med låg inkomst, veteraner eller som får receptförnyelse för kronisk sjukdom.
Begränsningarna i studien kan inkludera brist på biokemiska data och avsaknad av mätdata för vissa störfaktorer som antropometriska faktorer, rökning, alkoholkonsumtion, livsstil, näringsstatus, kostmönster, familjehistoria och genetiska parametrar (t.ex. Apo E4-genotyp). Dessutom hade vi inte data om AGEs för analyser.
Sammanfattningsvis stödjer denna studie en gynnsam effekt av metformin på förebyggande av demens hos patienter med typ 2-diabetes. Resultaten ger skäl att genomföra kliniska prövningar för att bevisa en sådan effekt. Med tanke på att metformin är säkert och billigt och inte skulle orsaka hypoglykemi när det används som monoterapi, är dess användbarhet för att förebygga demens hos både diabetespatienter och icke-diabetespatienter värd en djupgående undersökning.