Zusammen mit Kurt Cobain wurde Eddie Vedder widerwillig zu einer Berühmtheit und einem Sprecher des Alt-Rock, als seine Band Pearl Jam in den frühen 90er Jahren den Durchbruch schaffte. Aber es war nicht leicht für Vedder. Nach einem turbulenten Familienleben als Jugendlicher wandte er sich als Teenager dem Surfen und der Rockmusik zu – vor allem klassischen Rockern wie The Who, Neil Young und den Doors – sowie Punkbands wie The Clash und Minor Threat. Er lebte abwechselnd in Chicago und San Diego und gründete in seinen Zwanzigern seine erste richtige Band, Bad Radio. Da die Band nicht über den Status einer lokalen Band hinauskam, freundete sich Vedder mit dem ehemaligen Schlagzeuger der Red Hot Chili Peppers, Jack Irons, an, der wiederum Eddie ein Demotape gab, das ihm einige seiner Freunde gegeben hatten (in der Hoffnung, einen Sänger zu finden). Vedder schrieb schnell Texte und Gesang auf das Band und schickte es zurück nach Seattle (es stellte sich heraus, dass die Band aus ehemaligen Mitgliedern der in Seattle ansässigen Band Mother Love Bone bestand, dem Gitarristen Stone Gossard und dem Bassisten Jeff Ament).
Gossard und Ament waren von dem Ergebnis begeistert und luden Vedder sofort nach Seattle ein, wo er bald darauf einen Auftritt bekam. Kurz nachdem der Lead-Gitarrist Mike McCready zur Band gestoßen war (und eine wechselnde Reihe von Schlagzeugern), unterschrieb die Band bei Epic Records. Ursprünglich hieß die Gruppe Mookie Blaylock, änderte aber ihren Namen in Pearl Jam und veröffentlichte im Herbst 1991 ihr Debütalbum Ten. Während die Seattle-Szene (Nirvana, Soundgarden, Alice in Chains u.a.) in den Charts, im Äther und in den Medien explodierte, wählten Pearl Jam den perfekten Zeitpunkt für die Veröffentlichung ihres Debüts, das schließlich alle anderen Bands aus Seattle übertraf und Pearl Jam zu einer der größten Gruppen der 90er Jahre machte (weitere Hit-Alben folgten: Vs., Vitalogy, No Code, Yield und Binaural).
Vedder engagierte sich auch in zahlreichen politischen Angelegenheiten: Seine Band verklagte Ticketmaster wegen hoher Ticketpreise, er unterstützte den Präsidentschaftskandidaten Ralph Nader und Umweltthemen und war für Abtreibung. Außerdem trat er bei zahlreichen Konzerten von Bands auf, die er bewunderte (Bob Dylans 50. Geburtstag im Madison Square Garden, das Tibetan Freedom Concert, Auftritte von Who/Pete Townshend usw.), und spielte Schlagzeug bei Live-Shows mit der Band Hovercraft (der Band seiner Frau). Mit seinem eindringlichen und oft bekenntnishaften lyrischen Stil und seinem an Jim Morrison erinnernden Bariton wurde Vedder auch zu einem der am meisten kopierten Leadsänger der gesamten Rockgeschichte. Trotz aller Auszeichnungen veröffentlichte Vedder erst 2007 sein erstes Soloprojekt, Into the Wild, den Soundtrack zum gleichnamigen Film von Sean Penn.
Nach Pearl Jams Album Backspacer von 2009 und der dazugehörigen Tournee veröffentlichte Eddie Vedder 2011 sein erstes Album ohne Soundtrack, Ukulele Songs, das eine Mischung aus Covers und Eigenkompositionen enthielt, bei denen Vedder sang und sich selbst auf der Ukulele begleitete.