Im Jahr 1539 führte Hernando de Soto die erste große europäische Expedition in das Innere des südöstlichen Nordamerikas, ein Gebiet, das damals als „La Florida“ bekannt war. De Soto landete mit mehr als 600 Männern in der Nähe der Tampa Bay in Florida und hoffte, in Nordamerika ähnliche Reichtümer zu finden wie das Gold und Silber, das andere spanische Entdecker in Mittel- und Südamerika entdeckt hatten. De Soto und seine Männer erkundeten das heutige Gebiet von Florida, Georgia, den Carolinas, Tennessee, Alabama, Mississippi und Arkansas und gerieten dabei oft mit einheimischen Stämmen aneinander. Im Frühjahr 1542 starb de Soto an einem Fieber. Seine Männer versuchten, einen Landweg durch Texas nach Mexiko zu finden, mussten aber wegen schwindender Vorräte umkehren.
Im Juni 1543 segelten sie in sieben Booten den Mississippi hinunter, die sechs Wochen später mit 311 überlebenden Spaniern und einer unbekannten Anzahl indianischer Sklaven in den Golf von Mexiko segelten.
Dieser Stich zeigt die Entdeckung des Mississippi durch Hernando de Soto an einer Stelle unterhalb von Natchez am 8. Mai 1541. De Soto (1500-1542) war der erste Europäer, der den Fluss dokumentierte. Das Bild zeigt ihn und seine Männer, die sich dem Fluss nähern, sowie eine Gruppe amerikanischer Ureinwohner, die dort lagern. In der Mitte des Bildes reitet de Soto auf einem weißen Pferd auf die Indianer zu, die vor ihren Tipis sitzen und zusehen. Ein Häuptling streckt de Soto eine Friedenspfeife entgegen. Im dunkleren Vordergrund sind Männer mit Waffen, Rüstungen und Kanonen abgebildet. Ein Mönch betet, während Männer ein Kruzifix in den Boden stecken.
Nach einem Gemälde von William Henry Powell, das vom Kongress für die Rotunde des Kapitols in Auftrag gegeben worden war, wurde Die Entdeckung des Mississippi durch De Soto 1541 n. Chr. 1855 in der Rotunde angebracht, wo es von Tausenden von Besuchern betrachtet werden sollte. Das Gemälde wurde nur wenige Jahre nach dem Ende des Mexikanisch-Amerikanischen Krieges (1846-1848) fertiggestellt, in dem die Vereinigten Staaten mehr als 500.000 Quadratmeilen an Territorium gewonnen hatten, und beschwor die amerikanischen Bestrebungen nach Entdeckung, Expansion und Eroberung. Ein Zeitungskritiker nannte das Gemälde eine „Darstellung der Unterwerfung der indianischen Stämme und der wichtigen Rolle, die die Religion, verbunden mit Gewalt, bei der Eroberung der Neuen Welt spielte“
Dieser Kupferstich, veröffentlicht von Johnson, Fry & Co, erschien 1858, drei Jahre nach der Anbringung des Originalgemäldes.
National Intelligencer, 20. Dezember 1853, in Henri L. Stuart, William H. Powell’s Historical Picture of the Discovery of the Mississippi by De Soto, A.D. 1541 (New York: Baker, Godwin & Co., 1853).