En 1539, Hernando de Soto dirigió la primera gran expedición europea al interior del sureste de América del Norte, zona entonces conocida como «La Florida». De Soto desembarcó cerca de la bahía de Tampa (Florida) con más de 600 hombres, y esperaba encontrar en Norteamérica riquezas como el oro y la plata que otros exploradores españoles habían descubierto en América Central y del Sur. De Soto y sus hombres exploraron la zona actual de Florida, Georgia, las Carolinas, Tennessee, Alabama, Misisipi y Arkansas, enfrentándose a menudo con las tribus nativas. En la primavera de 1542, de Soto murió de fiebre. Sus hombres intentaron encontrar una ruta terrestre a través de Texas hasta México, pero se vieron obligados a dar marcha atrás debido a la disminución de los suministros.
En junio de 1543, navegaron por el río Misisipi en siete barcos, que se adentraron en el Golfo de México seis semanas más tarde con 311 españoles supervivientes y un número desconocido de esclavos indios.
Este grabado representa el descubrimiento de Hernando de Soto del río Misisipi en un punto por debajo de Natchez el 8 de mayo de 1541. De Soto (1500-1542) fue el primer europeo en documentar el río. La imagen muestra a él y a sus hombres acercándose al río y a un grupo de nativos americanos acampados en él. En el centro, de Soto, montado en un caballo blanco, se acerca a los indios americanos, que observan frente a sus tipis. Un jefe tiende una pipa de la paz a de Soto. En el primer plano, más oscuro, aparecen hombres con armas, armaduras y cañones. Un monje reza mientras unos hombres clavan un crucifijo en el suelo.
Basado en un cuadro de William Henry Powell, encargado por el Congreso para la Rotonda del Capitolio, El descubrimiento del Mississippi por De Soto en 1541 fue montado en la Rotonda en 1855, donde sería visto por miles de visitantes. Realizado pocos años después del final de la Guerra México-Americana (1846-1848), en la que Estados Unidos ganó más de 500.000 millas cuadradas de territorio, el cuadro de Powell invocaba las aspiraciones americanas de descubrimiento, expansión y conquista. Un crítico de arte de un periódico calificó el cuadro de «representación en el lienzo de la… sumisión de las tribus indias, y del importante papel desempeñado por la religión, aliada con la fuerza, en la conquista del Nuevo Mundo».
Este grabado, publicado por Johnson, Fry & Co, apareció en 1858, tres años después de que se montara el cuadro original.
National Intelligencer, 20 de diciembre de 1853, en Henri L. Stuart, William H. Powell’s Historical Picture of the Discovery of the Mississippi by De Soto, A.D. 1541 (Nueva York: Baker, Godwin & Co., 1853).