Hvad er den bedste behandling af en voksen patient med hypercalcæmi af malignitet?

Fald

En 63-årig mand med hypertension, diabetes og nyligt diagnosticeret pladecelle lungekræft præsenterer sig med diffuse abdominale smerter og forvirring af to dages varighed. Han vejer 105 kg, hans blodtryk er 105/65 mm/Hg, hans hjertefrekvens er 105 slag pr. minut og hans temperatur er 99,0 grader Fahrenheit. Hans respirationer er 18 vejrtrækninger pr. minut, iltmætningen er 95 % i rumluft, og hans ortostatik er positiv. Ved den fysiske undersøgelse konstateres tørre slimhinder med nedsat hudturgor. Laboratorieundersøgelsen viser et calciumniveau på 15,5 mg/dL, et kreatininniveau på 1,2 mg/dL, et albuminniveau på 4,3 g/dL og et fosforniveau på 2,9 mg/dL.

Hvad er den bedste behandling af denne tilstand?

Overblik

Calciumhomeostase involverer komplekse interaktioner mellem nyren, mave-tarmkanalen (GI) og skeletsystemet via hormonelle påvirkninger. Selv om 99 % af kroppens calcium er lagret i knoglerne, er 50 % af serumcalciumet i den aktive ioniserede form, 40 % er bundet til albumin, og 10 % er komplekseret med anioner1 . Det er vigtigt at huske disse procentdele, når man vurderer en patients serumkalcium; forhøjet serumkalcium kan valideres ved hjælp af enten en korrektionsformel (korrigeret calcium = målt totalkalcium + ) eller ved direkte måling af det ioniserede calcium, som er den fysiologisk aktive form.

Hypercalcæmi af malignitet er den mest almindelige årsag til hypercalcæmi hos den hospitalsindlagte patient. Tyve til 30 % af patienterne med kræft vil udvikle hypercalcæmi på et tidspunkt i deres sygdomsforløb.2 Samlet set varsler dette en dårlig prognose med en medianoverlevelse på tre til fire måneder.3

Fire generelle mekanismer er involveret i patogenesen af malign hypercalcæmi; disse mekanismer danner grundlaget for de tilgængelige behandlingsstrategier, der er til rådighed:

• Osteolytiske tumorer, som f.eks. multipel myelom, kan virke direkte på knoglen og føre til aktivering af osteoklaster og frigivelse af calcium;
• Humorale mediatorer, der udarbejdes af maligne celler, som f.eks. parathyroidhormonrelateret peptid (PTH-RP), kan medføre aktivering af osteoklaster og nedsætte den renale udskillelse af calcium, hvilket forårsager humoral hypercalcæmi af malignitet;
• Nogle maligniteter (oftest lymfomer) kan direkte syntetisere 1,25 (OH)2-vitamin D, hvilket fører til øget luminal absorption af både calcium og fosfor fra GI-kanalen; og
• Direkte produktion af parathyreoideahormon (PTH) fra de maligne celler er sjældent, men er blevet rapporteret.2

Andre faktorer, herunder nedsat mobilitet, kan føre til yderligere knogleresorption og en forværring af den hypercalcemiske tilstand.

En patient med hypercalcæmi skal have en systematisk udredning med viden om andre årsager til hypercalcæmi, der kan være til stede, uanset malignitet. Eksempler omfatter primær hyperparathyroidisme, medicineringseffekt og genetiske ætiologier. Selv om yderligere diskussion ligger uden for rammerne af denne artikel, er en bred diagnostisk tilgang repræsenteret i figur 1 (til højre).

Effektiv behandling af hypercalcæmi kræver overvejelse af både patientens umiddelbare såvel som mere langsigtede kliniske situation i lyset af patientens prognose. Det primære mål i den akutte behandling af hypercalcæmi er at normalisere serumværdierne og mindske symptomerne. Dette skal dog ske med forståelse for, at den metaboliske forstyrrelse er forårsaget af en underliggende malignitet. Hovedfokus for den kliniske terapi bør være rettet mod dette.

Review of the Data

Intravenøse (IV) væsker. IV-hydrering med isotonisk saltvand udgør den mest umiddelbare og kritiske intervention i den akutte behandling af malign hypercalcæmi. Denne tilstand har flere, potentielt skadelige virkninger på nyrerne, herunder vasokonstriktion, hæmning af saltoptagelse distalt og antagonisme af antidiuretisk hormon (ADH), hvilket fører til både salt- og vandtab. Faldet i det intravaskulære volumen potenserer derefter den øgede natriumreabsorption proximalt i nyren.

Isotonisk saltvand genopretter den volumenudtømning, der uvægerligt forekommer i forbindelse med hypercalcæmifremkaldt saltsvind i urinen. Gendannelsen af det intravaskulære volumen resulterer i en stigning i den glomerulære filtrationshastighed og dermed i en stigning i calciumfiltreringen. Endvidere falder den proximale tubulære natrium- og calciumreabsorption i takt med, at den glomerulære filtrationshastighed stiger. Desuden fremkalder en stigning i natrium- og vandpræsentation til de distale renale tubulære steder en yderligere calciuresis.

Det skønnes, at ved saltvandshydrering bør calciumkoncentrationen falde, i det mindste i samme grad som dehydrering har øget den, typisk i størrelsesordenen 1,6 mg til 2,4 mg pr. deciliter.4 Hydrering alene fører dog sjældent til normalisering af serumkalciumkoncentrationen hos patienter med svær hypercalcæmi.

Infusionshastigheden er baseret på sværhedsgraden af hypercalcæmi og patientens alder og komorbiditeter, med særlig opmærksomhed på hjerte- eller nyresygdom. En standardtilgang for de fleste patienter uden ødem og uden hjerte- eller nyresvigt er at påbegynde en saltvandsinfusion med en initial hastighed på mellem 200 mL/h til 300 mL/h. Målet er at opretholde urinproduktionen på 100 mL/h til 150 mL/h.

Furosemid. Efter indgivelse af intravenøs væske til genetablering af en euvolemisk tilstand er furosemid historisk set blevet anvendt, fordi det har en calcinurisk virkning med tvungen diurese. Det er også nyttigt til håndtering og forebyggelse af den væskeoverbelastning, der opstår ved saltvandshydrering. Data understøtter imidlertid ikke dets rutinemæssige anvendelse til at sænke calciumniveauet hos hyperkalcæmiske patienter.

De fleste artikler, der studerer brugen af furosemid, blev offentliggjort i 1970’erne og 80’erne, og de omfatter en række forskellige doser og indgiftsskemaer, der spænder fra 40 mg oralt dagligt til 100 mg IV hver time med varierende forbedring af serumkalciumniveauet og virkninger, der var kortvarige. Selv om nogle undersøgelser har vist, at disse høje doser (2 400 mg/24 timer) furosemid kan sænke calciumniveauet, blev der konstateret alvorlige metaboliske forstyrrelser i andre elektrolytter som følge heraf. Denne fremgangsmåde krævede hyppig og invasiv overvågning for at forhindre sådanne forstyrrelser.5 Den kliniske anvendelse af disse undersøgelser har ført til offentliggjorte anbefalinger, der er lige så varierende som de doser, der blev anvendt i de første undersøgelser for mere end 30 år siden.

Dette omfatter den betragtning, at furosemid i lyset af tilgængeligheden og effektiviteten af bisfosfonater måske ikke længere er klinisk nyttigt i denne bestræbelse.6 Den nuværende rolle, som furosemid spiller i behandlingen af hyperkalcæmiske patienter, er fortsat på et nødvendigt grundlag til behandling af væskeoverbelastningstilstande, der er opstået efter aggressiv IV-væskeoplivning.

Bisfosfonater. Bisfosfononater blev først tilgængelige til behandling af hypercalcæmi i begyndelsen af 1990’erne og har dramatisk ændret den akutte intervention og forbedret det langsigtede kliniske forløb for patienter med malign hypercalcæmi. Selv om de først blev udviklet i det 19. århundrede med industrielle anvendelser, var det først i 1960’erne, at deres rolle i knoglemetabolismen blev værdsat.

Selv om deres komplekse virkningsmekanisme fortsat er genstand for igangværende undersøgelser, ved man, at bisfosfonater dirigeres til knoglerne, hvor de hæmmer et enzym i HMG-CoA-reduktasevejen og fremmer apoptotisk celledød af osteoklaster.7 Ved at blokere osteoklastmedieret knogleresorption er bisfosfonaterne effektive til behandling af den hypercalcæmi, der opstår i forbindelse med en række knogleresorberende sygdomsprocesser, herunder malign hypercalcæmi. Som relativt ugiftige forbindelser, der er i stand til at give en dybtgående og vedvarende nedsættelse af serumkalcium, er disse midler blevet foretrukket til behandling af akut og kronisk hypercalcæmi i forbindelse med maligne sygdomme.

Der findes fem parenterale bisfosfonater til behandling af malign hypercalcæmi: pamidronat, zoledronsyre, ibandronat, etidronat og clodronat. Etidronat og clodronat er førstegenerationsmidler, som er mindre potente og har flere bivirkninger end de andre midler, og de anvendes ikke så ofte. Ibandronat er et nyttigt middel med en lang halveringstid, der har vist sig at være lige så effektivt som pamidronat, selv om det ikke er blevet undersøgt så grundigt som de andre midler.

Pamidronat er blevet undersøgt grundigt i flere observations- og randomiserede forsøg og har vist sig at være meget effektivt og minimalt toksisk i behandlingen af hypercalcæmi af flere årsager, herunder malign hypercalcæmi.8,9 En maksimal kalciumsænkende effekt indtræder ved en dosis på 90 mg, og dosis titreres ofte på baggrund af den målte serumkalcium. Det infunderes over to til fire timer, medfører en sænkning af serumkalcium inden for en til to dage og har en vedvarende virkning, der varer i op til to uger eller mere.

Som det mest potente og lettest administrerede bisfosfonat betragtes zoledronsyre af mange som det foretrukne middel til behandling af malign hypercalcæmi. Det kan administreres som en dosis på 4 mg-8 mg intravenøst over 15 minutter (sammenlignet med to timer for pamidronat). To fase III-forsøg med 275 patienter har vist zoledronsyres overlegne effektivitet sammenlignet med pamidronat, idet 88 % af patienterne opnåede en normaliseret serumkalcium (sammenlignet med 70 % af patienterne, der fik en 90 mg-dosis pamidronat).10

Selv om disse midler er relativt ugiftige, kan de hver især fremkalde en mild, forbigående influenzalignende sygdom hos recipienter. Der er sjældent konstateret dysfunktion af nyrerne. Disse midler bør nyredoseres og anvendes med forsigtighed hos patienter med fremskreden nyreinsufficiens (serumkreatinin >2,5). Osteonekrose i kæben er blevet observeret hos mindre end 2 % af patienter, der modtager IV bisfosfonater. Derfor anbefales det, at patienterne gennemgår en tandlægevurdering før de modtager midlet (hvis det er muligt) og undgår invasive tandbehandlinger omkring det tidspunkt, hvor de modtager midlet.11

Andre terapeutiske interventioner. Bisfosfonaterne er de bedst undersøgte og mest effektive farmaceutiske midler, der er til rådighed til behandling af hypercalcæmi. Afvigelse fra disse midler bør kun overvejes, når de er kontraindiceret, under alvorlige omstændigheder, eller efter at patienten ikke har reageret.

Calcitonin har længe haft FDA-godkendelse til behandling af hypercalcæmi hos voksne. Det er i små, ikke-randomiserede undersøgelser fra 1970’erne og 80’erne blevet vist, at det hurtigt (inden for to timer) sænker calciumniveauet hos hypercalcæmiske patienter.12,13,14 Disse reduktioner er imidlertid små (<10%) og forbigående (normalt vedvarende op til 72 til 96 timer) på grund af den tachyphylaksis, der er konstateret med denne medicin. Ikke desto mindre kan calcitonin anvendes som en adjuverende bro til at sænke calciumniveauet hos svært hypercalcemiske patienter de første par dage, før andre midler begynder at virke.

Glukokortikoider har været anvendt til behandling af hypercalcæmi siden 1950’erne. Prednison, dexamethason og methylprednisolon har alle FDA-indikationer for hypercalcæmi, men data er mangelfulde og modstridende. Et lille (n=28) randomiseret kontrolleret forsøg (RCT) udført i 1984 viste ingen yderligere effekt af glukokortikoider med IV-væske sammenlignet med IV-væske alene.15 Et andet lille (n=30) RCT udført i 1992 på kvinder med metastaserende brystkræft viste en signifikant forbedring hos patienter behandlet med prednisolon, IV-væske og furosemid sammenlignet med IV-væske og furosemid.16 Andre ikke-randomiserede forsøg har vist, at responset i bedste fald er uforudsigeligt.17 På trods af dette bevarer glukokortikoider sandsynligvis en begrænset rolle i behandlingen i specifikke tilfælde, herunder hypercalcæmi induceret af lymfomer, der forhøjer niveauet af 1,25(OH)2-vitamin D (da dette interagerer med en steroidreguleret receptor), eller multiple myelomer, hvor de potentielt påvirker sygdomsprogressionen.

Galliumnitrat, et vandfrit salt af et tungmetal, har i flere randomiserede forsøg vist sig at være et effektivt terapeutisk middel til at sænke calciumniveauet hos hypercalcæmiske patienter.18,19 Desuden viste et dobbeltblindet forsøg med 64 patienter med hypercalcæmi som følge af malignitet, at galliumnitrat var mindst lige så effektivt som pamidronat til akut kontrol af kræftrelateret hypercalcæmi.20 Behovet for kontinuerlig infusion over en femdages periode har imidlertid begrænset anvendelsen af dette middel.

Hemodialyse med et kalciumfattigt dialysat har i små, ikke-randomiserede undersøgelser vist sig at være en midlertidigt effektiv metode til at reducere serumkalciumniveauet.21,22 Denne behandlingsmodalitet vil dog bedst være forbeholdt patienter med alvorlig hypercalcæmi, hos hvem aggressiv intravaskulær volumenrepletion og bisfosfonater ikke er tilrådeligt (f.eks. patienter med betydelig hjerte- eller nyresvigt), og som har en underliggende ætiologi, der sandsynligvis vil reagere på anden behandling. Desuden bør det overvejes, om det er hensigtsmæssigt med sådanne invasive temporiseringsprocedurer hos patienter med metastatisk cancer.

Back to the Case

Denne patient havde et ioniseret calciumniveau på 1,9 mmol/L (normalt 1,1-1,4 mmol/L). Han blev startet på aggressiv IV-hydrering med normal saltvand og zoledronsyre. Hans hjemmemedicinering blev gennemgået, og det blev bekræftet, at han ikke tog sådanne kontraindicerede lægemidler som thiazider eller calcium/vitamin D-tilskud.

En yderligere undersøgelse af ætiologien til hans hypercalcæmi afslørede en passende undertrykt, intakt PTH og normale 25 (OH)D-vitamin- og 1,25 (OH)2 D-vitaminniveauer. Hans intakte PTH-RP var forhøjet til 10pmol/L og var i overensstemmelse med hypercalcæmi af malignitet.

Onkologi og palliativ pleje blev anmodet om konsultationer for at hjælpe med koordineringen af behandlingen af patientens underliggende lungekræft; der blev lagt planer om systemisk kemoterapi. Hans symptomer blev langsomt bedre, og 72 timer efter indlæggelsen var hans serumkalcium normaliseret. Han blev udskrevet med en plan om at indlede kemoterapi og fortsat opfølgning med onkologien.

Bottom Line

Akut behandling af hypercalcæmi som følge af malignitet fokuserer på at sænke serumcalcium gennem en række forskellige farmakologiske midler. Imidlertid er sådanne langsigtede spørgsmål som behandling af den underliggende malignitet og diskussioner om målene for behandlingen i denne patientpopulation med høj dødelighed af afgørende betydning. TH

Dr. Hartley og Dr. Repaskey er kliniske instruktører i intern medicin ved University of Michigan Health System. Dr. Rohde er klinisk assisterende professor i intern medicin ved UMHS.

1. Assadi F. Hypercalcemia: an evidence-based approach to clinical cases. Iran J Kidney Dis. 2009;3;3:(2):71-79.
2. Stewart A. Hypercalcæmi i forbindelse med kræft. N Engl J Med. 2005;542(4):373-379.
3. Seccareccia D. Cancerrelateret hypercalcæmi. Can Fam Physician. 2010;56:(3):244-246.
4. Bilezikian JP. Håndtering af akut hypercalcæmi. N Engl J Med. 1992; 326(18):1196-1203.
5. Suki WN, Yium JJ, VonMinden M, et al. Akut behandling af hypercalcæmi med furosemid. N Engl J Med. 1970;283;283:836-840.
6. LeGrand SB, Leskuski D, Zama I. Narrativ gennemgang: furosemid til hypercalcæmi: en uprøvet, men almindelig praksis. Ann Intern Med. 2008;149:259-263.
7. Drake MT, Bart LC, Khosla S. Bisphosphonater: virkningsmekanisme og rolle i klinisk praksis. Mayo Clinic Proc. 2008;83(9):1032-1045.
8. Nussbaum SR, Younger J, Vandepol CJ, et al. Enkeltdosis intravenøs behandling med pamidronat til behandling af hypercalcæmi ved malignitet: sammenligning af 30-, 60- og 90-mg-doseringer. Am J Med. 1993; 95(3):297-304.
9. Gucalp R, Ritch P, Riernik PH, et al. Comparative study of pamidronate disodium and etidronate disodium in the treatment of cancer-related hypercalcemia. J Clin Oncol. 1992;10(1):134-142.
10. Major P, Lortholary A, Hon J, et al. Zoledronsyre er bedre end pamidronat i behandlingen af hypercalcæmi i forbindelse med malignitet: en samlet analyse af to randomiserede, kontrollerede kliniske forsøg. J Clin Oncol. 2001;19(2): 558-567.
11. Tanvetyanon T. Management of the adverse effects associated with intravenous bisphosphonates. Ann Oncol. 2006;17(6):897-907.
12. Wisneski LA, Croom WP, Silva OL, et al. Salmon calcitonin in hypercalcemia. Clin Pharmacol Ther. 1978; 24:219-222.
13. Binstock ML, Mundy GR. Effekt af calcitonin og glukokortikoider i kombination på hypercalcæmi ved malignitet. Ann Intern Med. 1980;93(2):269-272.
14. Nilsson O, Almqvist S, Karlberg BE. Laks calcitonin i den akutte behandling af moderat og svær hypercalcæmi hos mennesker. Acta Med Scand. 1978;204(4): 249-252.
15. Percival RC, Yates AJ, Gray RE, et al. Role of glucocorticoids in management of malignant hypercalcemia. Br Med J. 1984;289(6440):287.
16. Kristensen B, Ejlertsen B, Holmegaard SN, et al. Prednisolon i behandlingen af svær malign hypercalcæmi ved metastatisk brystkræft: et randomiseret studie. J Intern Med. 1992;232(3):237-245.
17. Thalassinos NC, Joplin GF. Manglende kortikosteroidbehandling til at korrigere hypercalcæmi ved malign sygdom. Lancet. 1970;2(7672):537-538.
18. Warrell RP Jr, Murphy WK, Schulman P, et al. En randomiseret dobbeltblind undersøgelse af galliumnitrat sammenlignet med etidronat til akut kontrol af kræftrelateret hyperkalcæmi. J Clin Oncol. 1991;9(8):1467-1475.
19. Warrell RP Jr, Israel R, Frisone M, et al. Galliumnitrat til akut behandling af kræftrelateret hypercalcæmi: en randomiseret, dobbeltblindet sammenligning med calcitonin. Ann Intern Med. 1988;108:669-674.
20. Cvitkovic F, Armand JP, Tubiana-Hulin M, et al. Randomiseret, dobbeltblindet fase II-forsøg med galliumnitrat sammenlignet med pamidronat til akut kontrol af kræftrelateret hypercalcæmi. Cancer J. 2006;12 (1):47-53.
21. Cardella CJ, Birkin BL, Rapoport A. Role of dialysis in the treatment of severe hypercalcemia: report of two cases successfully treated with hemodialysis and review of the literature. Clin Nephrol. 1979; 12(6):285-290.
22. Koo WS, Jeon DS, Ahn SJ, et al. Calciumfri hæmodialyse til behandling af hypercalcæmi. Nephron. 1996;72(3):424-428.