Téměř každému novorozenci v americké nemocnici dnes krátce po narození píchnou patu. Tento krevní test prověřuje vzácné, ale závažné tělesné poruchy, jako je srpkovitá anémie a hypertyreóza, jejichž nejhorší následky lze zmírnit včasnou léčbou.
Co kdyby se navíc malý vzorek slin každého dítěte poslal do laboratoře, kde by se za pár dolarů analyzovala DNA dítěte a získalo by se množství „rizikových skóre“? Nešlo by o diagnózu, ale o prognózu: U tohoto dítěte je zvýšené riziko, že za 50 let onemocní srdeční chorobou. U tohoto dítěte je nadprůměrně pravděpodobné, že jednou bude trpět depresí nebo schizofrenií. Toto dítě může mít velmi vysoké IQ – nebo nízké.
Robert Plomin, PhD, psycholog a genetik z King’s College London, si myslí, že tato budoucnost je za rohem, a vítá ji. Ve vědeckých pracích a v nové knize „Blueprint: Jak nás DNA dělá tím, kým jsme,“ uvádí, že ve velmi blízké budoucnosti budeme již při narození schopni zjistit něco o našem riziku vzniku téměř všech myslitelných psychických a fyzických vlastností a nemocí – naše „polygenní rizikové skóre“ – a že tyto znalosti pomohou vědcům vyvinout nové léčebné postupy a intervence a pomohou nám všem žít život lépe v souladu s naší individuální přirozeností.
„Za 10 let bude považováno za neetické, aby ,“ předpovídá. „Ve vědění je síla, předem varován je předem ozbrojen.“
Kritici mezitím vidí tuto vizi jako hyperbolickou a děsivou – vědecky nevěrohodnou, ale také plnou etických problémů. Například psycholog z Virginské univerzity Eric Turkheimer, PhD, se ohrazuje proti srovnávání s křišťálovou koulí a tvrdí, že polygenní rizikové skóre nám ve skutečnosti neřekne víc, než bychom se mohli dozvědět už z pouhého pohledu na vlastnosti rodičů člověka.
Je však nesporné, že s tím, jak v posledním zhruba půlstoletí prudce klesly náklady na genotypizaci DNA, výzkum genetiky psychologických vlastností exponenciálně vzrostl. Vědci objevili tisíce genetických variací, z nichž každá přispívá nepatrnou kapkou k našemu genetickému sklonu k mnoha rysům. A bez ohledu na to, zda nám tyto testy DNA mohou říci mnoho o osudu jednotlivého novorozence, jsou již nyní užitečným výzkumným nástrojem, který poskytuje nové poznatky o tom, jak se geny a prostředí vzájemně ovlivňují, nové cesty k pochopení toho, jak se duševní nemoci (a další nemoci) vyvíjejí, a nové cesty ke zkoumání možných způsobů léčby.
Historie dědičnosti
Cesta k polygennímu skóre rizik byla klikatá. Vědci zkoumají dědičnost již více než sto let, od doby, kdy sir Francis Galton navrhl použít dvojčata, aby pomohl rozplést záhadu přírody a výchovy. Desítky let studií dvojčat, adopcí a dalších rodinných studií vedly k jednomu obecnému závěru: „Všechno je dědičné“, jak to vyjádřil Turkheimer ve svém „prvním zákonu genetiky chování“.
Míra dědičnosti se liší podle vlastností, ale u většiny psychologických rysů a poruch je značná. Schizofrenie je asi z 50 % dědičná – to znamená, že geny se podílejí asi 50 % na variabilitě tohoto znaku v populaci. IQ je také asi z 50 procent dědičné. Autismus je dědičný asi ze 70 procent. A dědičnost osobnostních rysů Velké pětky se pohybuje mezi 40 a 60 procenty.
Vědomí, že rys nebo porucha jsou částečně dědičné, však vypovídá pouze o přenosu na úrovni populace; neříká, zda je zdědí konkrétní osoba. Žádný psychologický rys není stoprocentně dědičný – koneckonců jednovaječná dvojčata sdílejí naprosto stejný genetický kód, ale nejsou to stejné osoby. A znalost dědičnosti určitého rysu vám neřekne nic o skutečných genech – nebo mechanismech prostředí – které jej ovlivňují. Tyto otázky mohli vědci začít zkoumat až v 90. letech 20. století a na počátku 21. století, kdy bylo k dispozici genotypování DNA.
Nejprve krátký úvod: lidský genom se skládá z přibližně 3 miliard párů bází (tvořených chemickými stavebními prvky zvanými A, C, T a G) na 23 párech chromozomů. Převážná většina genomu je u jednotlivých lidí identická, ale pro vědce jsou zajímavé rozdíly – místa nazývaná jednonukleotidové polymorfismy (SNP), kde například jedno písmeno, které je obvykle G, bylo zaměněno za T, nebo C bylo zaměněno za A – které přispívají k naší druhové rozmanitosti.
V počátcích bylo genotypování DNA velmi nákladné. Proto se výzkumníci v psychologii a dalších oborech obrátili na zdánlivě slibnou strategii: Místo toho, aby se snažili hledat zajímavé SNP v celém genomu člověka (což by bylo příliš nákladné), zaměřili se na „kandidátské geny“ – geny, o nichž měli dobrý důvod se domnívat, že by mohly souviset se zkoumaným znakem. Výzkumník, který se zajímal o depresi, mohl například hledat SNP na jednom nebo dvou genech, které se podílejí na serotoninovém systému.
Doufali, že tyto studie rychle identifikují „gen“ pro depresi, poruchu pozornosti s hyperaktivitou (ADHD), IQ a mnoho dalších znaků a poruch.
„Předpokládalo se, že jednotlivé geny budou zajímavé pro práci,“ říká doktorka Terrie Moffittová, psycholožka z Dukeovy univerzity, která pracovala na studiích kandidátních genů v devadesátých letech a na začátku tisíciletí.
Tato strategie nevyšla. Postupně, když většina studií kandidátních genů nic zajímavého nenašla (nebo se je nepodařilo zopakovat), si vědci uvědomili, že problém spočívá v tom, že každý psychologický rys nebo porucha nejsou spojeny pouze s jedním, dvěma nebo tuctem genů – ale se stovkami nebo dokonce tisíci, z nichž každý přispívá k dědičnosti daného rysu jen nepatrnou měrou. Abyste našli všechny tyto SNP, nemohli jste se zaměřit pouze na kandidátní geny, ale museli byste prohledat celý genom. A protože odchylka, kterou každý jednotlivý SNP přispěl k danému znaku, byla tak nepatrná, museli byste tak učinit na obrovských skupinách subjektů – stovkách tisíc lidí, abyste našli relevantní SNP.
„Zhruba od roku 2003 do roku 2012 všichni jen čekali na tyto velké GWAS,“ říká Moffitt.
Konec, když začaly klesat náklady na genotypování, se tyto studie staly možnými a pak hojnými. V posledních zhruba pěti letech vědci prováděli stále větší a větší GWAS a identifikovali tisíce SNP spojených s osobností, inteligencí, depresí a řadou dalších psychologických rysů a poruch (a mimo psychologii také s fyzickými rysy a nemocemi, jako je obezita a srdeční choroby).
Dnes stojí genotypizace DNA člověka a hledání stovek tisíc SNP méně než 100 dolarů a miliony lidí poslaly stěry ze slin komerčním společnostem, jako je 23andMe, aby provedly osobní genetické testování. V rámci jedné z největších GWAS vědci zkoumali genomy více než 1,1 milionu lidí – včetně zákazníků společnosti 23andMe a lidí z jiné obrovské databáze DNA, britské Biobanky – a hledali geny související s dosaženým vzděláním. Na základě tohoto obrovského souboru identifikovali 1 271 SNP souvisejících s počtem let strávených ve škole. Každý SNP sám o sobě přispěl nepatrnou částkou, ale když se sečetly dohromady, vysvětlily 13 procent rozptylu v dosaženém vzdělání ve vzorku (Nature Genetics, Vol. 50, No. 8, 2018). Rovněž v loňském roce bylo v metaanalýze GWAS týkající se deprese, které se zúčastnilo téměř 150 000 lidí s depresí a 350 000 kontrol, nalezeno 44 genů spojených s velkou depresivní poruchou (Nature Genetics, Vol. 50, No. 5, 2018). A studie se 135 000 lidmi zjistila 35 genů spojených s celoživotním užíváním konopí (Nature Neuroscience, Vol. 21, No. 9, 2018). To jsou jen malé ukázky z houfně rostoucího počtu GWAS.
Polygenní rizikové skóre je tedy způsob, jak vzít informace z GWAS a aplikovat je na jednotlivce. „Polygenní“ znamená „mnoho genů“, a právě to tato riziková skóre zahrnují. Jakmile genotypizujete DNA dané osoby, můžete v ní vyhledat SNP, které byly – díky rozsáhlému systému GWAS – spojeny s určitým znakem. Pak jednoduše sečtete počet těchto SNP v DNA, přičemž je vhodně zvážíte, protože některé SNP jsou s daným znakem spojeny silněji než jiné. Výsledné číslo je polygenní skóre dané osoby pro daný znak. Obvykle se vyjadřuje jako percentil – například tato osoba je na 70. percentilu genetického rizika pro rozvoj schizofrenie nebo na 90. percentilu pro studijní výsledky.
Etické minové pole
Jak velký význam mají tato skóre a co nám říkají? Odpověď závisí na tom, koho se zeptáte. Skeptik Turkheimer není ohromen. Právě teď, zdůrazňuje, největší GWAS – ta o dosaženém vzdělání – dokáže vysvětlit 13 procent populační variability tohoto znaku. Jiné GWAS týkající se psychologických rysů a poruch vysvětlují méně – například asi 7 procent rozptylu u schizofrenie a 3 procenta u deprese. To je sice významné pro jednu proměnnou, ale Turkheimer upozorňuje, že je to mnohem méně než skutečná dědičnost těchto znaků, o které jsme již věděli ze studií dvojčat a adopcí, že je vysoká.
„Pokud jsme něco zjistili, je to menší, než bychom očekávali například v roce 1990 ,“ říká. „Nepředpovídají příliš dobře.“
Plomin, který sám sebe označuje za „roztleskávače“ polygenních skóre, má naopak širší pohled. Je přesvědčen, že s tím, jak se bude GWAS nadále rozšiřovat a vědci budou zdokonalovat své techniky pro výpočet rizikových skóre, se bude jejich prediktivní síla nadále zlepšovat, a to až k samotným hranicím dědičnosti.
To je technický spor, ale širší debata je také filozofická a etická.
Plomin věří, že tato skóre budou neocenitelná pro rodiče, kteří hledají vodítko při výchově svých dětí, a pro lidi, kteří chtějí nahlédnout do svých vlastních silných a slabých stránek. Například rodiče s dítětem s vysokým rizikem dyslexie – poruchy, která se často objeví až ve chvíli, kdy už mají děti problémy ve škole – by jim místo toho mohli včas zajistit pomoc při čtení a předejít tak nejhorším následkům. Lidé, kteří vědí, že jsou vystaveni vysokému riziku užívání alkoholu nebo jiných návykových látek, by mohli více dbát na to, aby se alkoholu a drogám včas vyhnuli.
Ale Turkheimer a další se obávají nebezpečného konce těchto předpovědí. Vezměme si například příklad dyslexie. U každého dítěte, které bylo prostřednictvím DNA správně identifikováno jako dyslektik, může být několik dalších dětí identifikováno chybně – koneckonců skóre polygenního rizika pouze indikuje riziko, není diagnózou. Jaké jsou důsledky identifikace dětí jako „vysoce rizikových“ pro poruchy, které se u nich nikdy nevyvinou? A ještě extrémnější příklad: co kdyby se, jak někteří navrhují, skóre polygenního rizika pro inteligenci stalo součástí kritérií používaných pro zařazení dětí do různých vzdělávacích směrů – vysoká škola versus odborná škola? „Návrh zařazovat děti do škol na základě skóre polygenního rizika je úplně stejný jako zařazovat je do škol na základě skóre IQ jejich rodičů, jen není tak dobrý, protože předpovědi nejsou tak dobré. Podle mě je to průhledně hrozný výsledek,“ říká Turkheimer.
V širším slova smyslu zaměření na to, co nám genetika může říct o individuálních rozdílech, nahrává pohledu na svět, který nebezpečně snižuje význam prostředí, říká doktor Jonathan Kaplan, filozof vědy na Oregonské státní univerzitě, který se zabývá etikou výzkumu behaviorální genetiky. Zaměření na to, co nám GWAS řekne o IQ a dosaženém vzdělání jednotlivce, může například snížit význam navštěvování bezpečné, funkční a dobře financované školy.
„To je ta obava. Nejde o to, že by na výzkumu bylo něco špatného, ale má tendenci vytěsňovat jiná vysvětlení způsobem, který je hluboce problematický,“ říká.“
Důsledky výzkumu
Pokud odhlédneme od těchto hlubokých – a důležitých – společenských důsledků, většina vědců se shoduje na tom, že GWAS a polygenní skóre rizik jsou stále užitečnějšími výzkumnými nástroji.
Prvé, pro lékařský výzkum by nalezení tisíců nových genů souvisejících s duševním zdravím a dalšími poruchami mohlo vědcům poskytnout nové cesty k hledání nových léků a dalších způsobů léčby. To byla samozřejmě kdysi naděje, která stála za studiem kandidátních genů – že nalezením jednoho nebo dvou genů zodpovědných za poruchu a zkoumáním systémů, do kterých jsou tyto geny zapojeny, se dozvíme více o tom, jak poruchu léčit. Skutečnost, že se ukázalo, že většina duševních poruch je ovlivněna mnoha geny, tento obraz značně zkomplikovala, ale nevymazala.
„Pomáhá nám to pochopit biologii, která za těmito poruchami stojí,“ říká doktor Gerome Breen, psychiatrický genetik z King’s College London. „Nedávné studie nám pomáhají rozšířit naše myšlení a přístup, například u deprese, a přemýšlet o jiných biologických procesech, než jsme měli dříve. Mohlo by nás to odvést od přístupu, v němž dominuje serotonin.“
Mohlo by to také ovlivnit způsob, jakým psychologové a další lidé konceptualizují a kategorizují duševní nemoci. Nedávné studie GWAS například ukázaly, že geny podílející se na mnoha odlišných duševních poruchách, včetně schizofrenie, bipolární poruchy, ADHD a deprese, se významně překrývají (Science, Vol. 360, No. 6395, 2018). Další podobné výsledky by mohly vést psychology, psychiatry a další výzkumníky k přehodnocení diagnostických rozdílů mezi těmito poruchami.
Nakonec by polygenní rizikové skóre mohlo pomoci výzkumníkům, kteří chtějí do léčby duševního zdraví vnést personalizovanou medicínu – pomoci přizpůsobit léčbu jednotlivcům. Breen se například zajímá o to, jak by skóre polygenních rizik mohlo pomoci předpovědět reakci pacientů se schizofrenií na léčbu. V jedné studii našel důkazy, že mezi pacienty se schizofrenií, kteří prodělali první epizodu psychózy, měli pacienti s vyšším skóre polygenního rizika pro tuto poruchu větší pravděpodobnost, že budou mít před léčbou depresivní příznaky a nižší globální fungování; ale také měli tendenci vykazovat větší zlepšení příznaků po léčbě ve srovnání s pacienty s nižším skóre polygenního rizika (Translational Psychiatry, Vol. 8, č. 1, 2018).
Steven Hollon, PhD, psycholog z Vanderbiltovy univerzity v Tennessee, který se po desetiletí věnuje studiu léčby deprese, je těmito možnostmi nadšen. Jeho vzdělání sice nesouvisí s genetikou, ale ve spolupráci s Breenem a psycholožkou z King’s College London Thalií Eleyovou, PhD. připravuje studii, která se bude zabývat tím, jak by polygenní rizikové skóre mohlo předpovídat reakce pacientů s depresí na behaviorální léčbu ve srovnání s medikací. Předchozí výzkum podle něj ukázal, že některým pacientům se lépe daří s behaviorální léčbou a jiným s medikací, ale v současné době existuje jen málo dobrých způsobů, jak předpovědět, kteří pacienti budou patřit do které kategorie. Jejich grantový návrh zatím není financován, ale Hollon vkládá do výzkumné metody velké naděje.
„Před dvaceti lety jsme si to nedokázali představit,“ říká.
V jiném směru výzkumu si polygenní rizikové skóre také – možná neintuitivně – získalo pozornost psychologů a dalších sociálních vědců, kteří chtějí více porozumět tomu, jak nás formuje prostředí i geny.
Po desetiletí byly hlavním způsobem, jak takový výzkum provádět, studie dvojčat a adopce. Pokud jste například chtěli zjistit, jak výchova ovlivňuje určitý výsledek u dětí, mohli jste hledat jednovaječná dvojčata vychovávaná v různých rodinách a sledovat, jak se v tomto výsledku liší, nebo jste mohli porovnávat jednovaječná a bratrská dvojčata. Je to účinná metoda, ale s omezeným počtem účastníků.
Polygenní rizikové skóre teoreticky znamená, že byste mohli provádět podobné studie v obecné populaci, a to tak, že byste použili rizikové skóre jako kovariátu pro kontrolu genetiky.
V jedné studii například Moffittová, její kolega a manžel Avshalom Caspi, PhD, a postdoktorand Jasmin Wertz, PhD, kombinují polygenní rizikové skóre pro dosažené vzdělání s dlouhodobými kohortovými studiemi na Novém Zélandu a ve Velké Británii, aby zjistili, jak rodičovství ovlivňuje celoživotní riziko antisociálního chování dětí. (Mnoho vědců má zájem využít tato skóre dosaženého vzdělání ke studiu dalších oblastí, protože GWAS dosaženého vzdělání je dosud nejrozsáhlejší, a má tedy nejlepší vypovídací schopnost.
A protože dosažené vzdělání souvisí s mnoha znaky, lze je použít jako zástupný ukazatel ke studiu mnoha faktorů, které statisticky souvisejí s úrovní vzdělání, včetně kriminálního chování, dlouhověkosti a dalších.“
„Vezmeme DNA matky a vypočítáme genetické skóre dosaženého vzdělání,“ vysvětluje Moffitt. „Pak se podíváme na měřítka toho, co dělá – děláme domácí návštěvy a děláme rozhovory s rodiči o tom, jak často čtou knihy a podobně.“ Pak se podívají na DNA dětí a jejich výsledky, například zda mají záznam v trestním rejstříku. „Behaviorální genetici by řekli: jistě, chytré děti se mají dobře, protože se narodily chytrým rodičům. Ale my jsme schopni díky kontrole polygenních rizikových skóre říci, že záleží na čtení knih, na hodinách hudby – zcela nezávisle na genetice,“ říká Moffitt.
Studie, jako je tato, ukazují na široký dosah polygenních rizikových skóre jako výzkumného nástroje. Pro skeptiky, jako je Turkheimer, právě v tom spočívá jejich význam. „Když máte k dispozici tyto genetické odhady, můžete se věnovat nejrůznějším zajímavým sociálním vědám,“ říká. Pro zastánce, jako je Plomin, jsou mezitím dalším důkazem toho, že všichni psychologové – i ti, kteří o začlenění genetiky do své práce nikdy neuvažovali – by měli této oblasti věnovat pozornost.
„Všichni psychologové by měli využít příležitosti začlenit DNA do svého výzkumu,“ říká Plomin. „Kolik to stojí, 100 dolarů? fMRI stojí možná 500 dolarů za hodinu. Jakýkoli vzorek, který psycholog studuje, pokud nesbíráte DNA, děláte si opravdu medvědí službu.“